Содержание к диссертации
Введение
1 Аналитический обзор. Реакционная способность и кислотно- основные свойства органических соединений. Методы расчета и экспериментального определения 15
1.1 Понятие реакционной способности 15
1.1.1 Методы, основанные на анализе поверхности потенциальной энергии 16
1.1.2 Современное состояние корреляционного анализа 24
1.1.3 Методы расчета и анализа дескрипторов реакционной способности 32
1.1.4 Количественные соотношения структура-свойство (С^РК) 62
1.1.5 Заключение к разделу 1.1 66
1.2 Кислотно-основные свойства органических соединений 68
1.2.1 Физический смысл и значение констант кислотной диссоциации 68
1.2.2 Практическое значение констант кислотной диссоциации 70
1.2.3 Методы расчетов констант кислотной диссоциации в растворах 72
1.2.4 Заключение к разделу 1.2 77
1.3 Современные методы экспериментального определения констант диссоциации органических кислот в растворах 78
1.3.1 Константы диссоциации органических кислот в растворах 78
1.3.2 Методы экспериментального определения констант диссоциации 81
1.3.3 Новые подходы к определению значений рКа 82
1.3.4 Классификация растворителей 85
1.3.5 Равновесия в растворителях с низкой и средней диэлектрической проницаемостью 87
1.3.6 Равновесия в низших спиртах и в воде 89
1.3.7 Равновесия в полярных НДВС-растворителях 90
1.3.8 Ассоциация ионов. Гомо- и гетероассоциация 92
1.3.9 Химические особенности растворителей, реакции с сильными кислотами и основаниями 95
1.3.10 Термодинамические значения рКа и коэффициенты активности 98
1.3.11 Потенциометрический метод 100
1.3.12 Электроды для потенциометрии 107
1.3.13 Кондуктометрический метод 114
1.3.14 Спектрофотометрический метод 117
1.3.15 Шкалы ряд и стандарты ран 123
1.3.16 Заключение к разделу 1.3 135
1.4 Заключение к аналитическому обзору 137
2 Элементный линейный эмпирический метод 139
2.1 Теоретические основы 139
2.2 Процедура нахождения эмпирических коэффициентов 154
2.3 Упрощение ЭЛЭМ для установления связи между двумя физико- химическими параметрами 156
2.4 Принцип элемента постоянной структуры - III приближение ЭЛЭМ 163
2.5 Применение приближений ЭЛЭМ для расчета значений показателей констант кислотности соединений по их молекулярным объемам 164
2.5.1 Связь констант кислотности соединений со значениями молекулярного объема, рассчитанного в пределе бесконечного разбавления 164
2.5.2 Расчет показателей констант кислотности соединений в воде по молекулярным объемам 167
2.6 Расчетные уравнения для количественной оценки констант диссоциации органических кислот в неводных средах 169
2.7 Заключение к главе 2 173
3 Обсуждение результатов расчетов и измерений 174
3.1 Показатели констант кислотности карбоновых кислот, аминов и азотсодержащих органических соединений 174
3.1.1 Составление базы экспериментальных данных для. аппроксимации по уравнениям ЭЛЭМ 174
3.1.2 Результаты расчетов. Эмпирические параметры уравнений и оценка корректности расчета 178
3.1.3 Сравнение результатов расчетов рКа карбоновых кислот, аминов и азотсодержащих органических соединений с литературными данными... 192
3.2 Сравнение значений рКа карбоновых кислот в трех растворителях, рассчитанных по модифицированной модели в рамках ЭЛЭМ с результатами собственных квантовохимических расчетов методом ОРТ 199
3.2.1 Методика квантово-химических расчетов 200
3.2.2 Модифицированный эмпирический метод. Расчетные уравнения и результаты 204
3.2.3 Сравнение результатов расчетов методом ОРТ и ЭЛЭМ между собой, с экспериментальными и литературными данными 208
3.3 Сравнение значений констант диссоциации, вычисленных по ЭЛЭМ, с экспериментально полученными в настоящей работе значениями 223
3.4 Расчет констант диссоциации органических соединений в воде с использованием III приближения ЭЛЭМ - понятия элемента постоянной структуры 226
3.4.1 Расчет констант диссоциации органических соединений.
4 Расчетные уравнения. Выбор ЭПС для различных групп 226
3.4.1.1. Фенолы 230
3.4.1.2. Бензойные кислоты 233
3.4.1.3. Анилины 235
3.4.1.4. Алифатические карбоновые кислоты 237
3.4.1.5. Производные пиридина 240
3.4.1.6. Алифатические амины, аминоспирты и алициклические амины 241
3.4.2 Оценка достоверности результатов расчетов констант диссоциации органических соединений в воде по III приближению ЭЛЭМ 243
3.4.3 Экспериментальная проверка достоверности расчетов рКа в воде по III приближению ЭЛЭМ 246
3.4.4 Проверка достоверности расчетов рКа в воде по III приближению ЭЛЭМ на основании сравнения с литературными данными 250
3.5 Сравнение значений рКа в воде и органических растворителях, вычисленных по II и III приближению ЭЛЭМ, с литературными данными 254
3.6 Взаимосвязь эмпирических параметров в расчетных уравнениях ЭЛЭМ с типом реакционного центра (протонирования-депротонирования) 258
3.6.1 Протонирование спиртов, аминов и аминоспиртов в газовой фазе 258
3.6.2 Кислотность карбоновых кислот, аминов, азотсодержащих гетероциклических соединений и фенолов в различных растворителях..260 3.7 Заключение к главе 3 264
4 Экспериментальная часть 267
4.1 Определение констант диссоциации органических соединений в неводных средах 268
4.1.1 Выбор методики измерения 268
4.1.2 Измерение значений рКа в этаноле и метаноле 269
4.1.2.1 Калибровка измерительной системы 269
4.1.2.2 Методика потенциометрического титрования 275
4.1.3 Измерения значений рКа в формамиде 280
4.1.3.1 Измерения методом заполнения 280
4.1.3.2 Потенциометрическое титрование в формамиде 285
4.2 Определение констант диссоциации органических соединений в воде 289
4.2.1 Выбор методики измерения 289
4.2.2 Методика проведения и обработка результатов спектрофотометрических измерений 291
4.3 Реактивы, изучаемые вещества, оборудование и контроль чистоты 294
4.4 Экспериментальное определение молекулярных объемов органических соединений 302
4.4.1 Определение молекулярных объемов соединений по измерениям значений их плотности 302
4.4.2 Измерение молекулярных объемов соединений в растворах в пределе бесконечного разбавления 303
5 Фотоэмиссионный метод измерения спектров для спектрофотометрического определения констант диссоциации 306
5.1 Сравнение с другими методами 306
5.2 Теоретические основы фотоэмиссионного метода 306
5.3 Методика измерений 308
5.4 Заключение к главе 5 318
Выводы 319
Литература 321
- Методы расчетов констант кислотной диссоциации в растворах
- Связь констант кислотности соединений со значениями молекулярного объема, рассчитанного в пределе бесконечного разбавления
- Составление базы экспериментальных данных для. аппроксимации по уравнениям ЭЛЭМ
- Проверка достоверности расчетов рКа в воде по III приближению ЭЛЭМ на основании сравнения с литературными данными
Введение к работе
Количественная оценка реакционных констант органических соединений представляет собой одну из самых главных и в то же время – одну из самых сложных задач теоретической органической химии. Ее решение включает в себя поиск количественных характеристик, позволяющих предсказать сравнительную реакционную способность в ряду сходных по строению соединений или предпочтительное направление реакции при наличии в одном соединении нескольких реакционных центров, а также совершенствование методов расчета указанных величин.
Установление детального механизма реакции для определения лимитирующей стадии процесса; учет влияния среды протекания реакции, выражающегося в сольватационных (специфических и неспецифических) эффектах растворителя, концентрационных и ионных эффектах; влияние строения соединений, проявляющееся в индукционных, стерических, резонансных эффектах заместителей; наличие катализа – вот далеко не полный перечень проблем, стоящих перед химиком-органиком при проведении полноценных исследований в области реакционной способности ряда конкретных соединений. Не удивительно, что до сих пор не создано универсального рецепта, позволяющего преодолеть все указанные трудности на этом пути.
Последнее время характеризуется масштабными исследованиями в области синтеза соединений с заданными биохимическими, фармакологическими, а также физико-химическими свойствами. Изучаются новые условия синтеза соединений самого разнообразного строения. Постоянно растут инструментальные возможности физико-химических методов анализа. Все это находит отражение в бурном росте числа публикаций о вновь синтезируемых соединениях и новых методиках органического синтеза. Создается ситуация, когда теория не поспевает за практикой, когда методы количественной оценки и расчета реакционных констант органических соединений не способны справиться с разнообразием экспериментального материала, ежегодно поставляемого из исследовательских лабораторий. К примеру, такое заурядное, с точки зрения физики, изменение условий проведения реакций, как микроволновая активация, приводит к существенным количественным аномалиям в реакционной способности органических соединений в давно и хорошо исследованных процессах. Теоретические исследования данного вопроса свидетельствуют о том, что единого мнения по поводу механизма микроволнового воздействия на кинетику и термодинамику реакций до сих пор не сложилось. Возможно, это означает, что настало время осмыслить накопившийся опыт с целью систематизации и нахождения универсальных факторов, определяющих поведение соединений в химических реакциях. Одним из возможных путей решения этой проблемы является эмпирический анализ результатов исследований в области органического синтеза, содержащих большой массив разнообразного экспериментального количественного материала.
Цель и_задачи_работы: Предложить универсальный метод расчета различных физико-химических характеристик органических соединений, пригодный для прогнозирования значений констант равновесий протолитических реакций. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
разработать теоретические основы метода с помощью анализа существующих представлений о связи физико-химических свойств соединений со строением молекул и условиями проведения измерений;
разработать математический аппарат для практического применения метода;
разработать алгоритм практического применения метода в зависимости от имеющихся исходных экспериментальных данных;
определить область применимости метода: круг органических соединений и их физико-химических характеристик, для расчетов значений которых метод может быть эффективно применен;
в соответствии с выбранной областью применения, провести расчеты значений физико-химических свойств органических соединений для оценки достоверности положений и приближений метода и эффективности его математического аппарата;
для проверки достоверности расчетов предлагаемым методом значений показателей констант кислотности (рКа) органических соединений и учета влияния среды на них провести экспериментальные измерения рКа в различных растворителях.
Научная новизна: Предложен новый элементный линейный эмпирический метод (ЭЛЭМ) расчета значений физико-химических характеристик органических соединений с учетом состава и строения их молекул. В методе используются численные значения эмпирических параметров, соответствующие атомам, составляющим молекулу соединения.
Найдены условия строгого выполнения одного из фундаментальных принципов физической органической химии – принципа полилинейности.
Обоснован принцип «линейности нелинейных эффектов», позволяющий рассчитывать нелинейные зависимости «структура-свойство» и «свойство-свойство» органических соединений. Разработанный принцип «элемента постоянной структуры» (ЭПС) позволяет достичь удовлетворительной точности расчетов значений показателей констант кислотности (рКа) органических соединений с помощью ЭЛЭМ при сокращении числа используемых эмпирических параметров.
Получены новые экспериментальные значения рКа карбоновых кислот и аминов в трех органических безводных растворителях, не опубликованные к настоящему времени в научной литературе.
С использованием уравнений ЭЛЭМ аппроксимированы значения ряда стандартных термодинамических параметров (энтальпии, энтропии, энергии Гиббса, изобарной теплоемкости), сродства к протону, поляризуемостей, потенциалов ионизации большого числа органических соединений различных типов. В результате расчетов спрогнозированы 1010 значений указанных термодинамических параметров 365 органических соединений, значения поляризуемостей 6 соединений, значения потенциалов ионизации 6 соединений; соответствующие экспериментальные значения в литературе не обнаружены.
Аппроксимированы значения pKa производных карбоновых кислот, фенолов, аминов и азотсодержащих гетероциклических соединений в различных средах. Сопоставление значений, полученных эмпирическим методом, с расчетными значениями, полученными в литературе другими методами, продемонстрировало преимущества ЭЛЭМ в точности расчета по сравнению с современными квантово-химическими, эмпирическими и комбинированными методами.
В результате расчетов предсказаны: 22 значения pKa органических соединений в воде, 17 значений pKa в метаноле, 38 значений pKa в формамиде, 31 значение pKa в этаноле, 18 значений pKa в нитрометане, 8 значений pKa в ДМСО, 10 значений pKa в ацетоне, 6 значений pKa в ацетонитриле, 20 значений pKa в бензонитриле и 10 значений pKa в пропиленкарбонате, экспериментальные данные по которым в литературе отсутствуют.
На основании анализа значений эмпирических параметров, полученных из расчетных уравнений ЭЛЭМ, предложены оригинальные подходы к определению предпочтительного центра депротонирования у бифункциональных соединений и к классификации слабых органических кислот по типу центра депротонирования.
Теоретически показано и экспериментально подтверждено, что молекулярный объем органического соединения в пределе бесконечного разбавления в некотором растворителе связан с кислотно-основными свойствами этого соединения в данной среде.
Предложен новый способ спектрофотометрического измерения показателей констант кислотности органических соединений. Создан фотоэлемент оригинальной конструкции, позволяющий регистрировать вольтамперные характеристики запирания прямого фототока без искажений, вносимых наличием обратного фототока.
Практическая значимость: Разработанные на основе ЭЛЭМ принципы «линейности нелинейных эффектов» и «элемента постоянной структуры» (ЭПС) позволяют находить аппроксимирующие уравнения для расчета любой измеряемой физико-химической характеристики по экспериментальным значениям другой в тех случаях, когда явный вид зависимости между ними не установлен или наблюдается низкий коэффициент корреляции значений указанных величин.
Расчетные уравнения ЭЛЭМ, основанные на принципах «линейности нелинейных эффектов» и ЭПС, а также определенные в настоящей работе эмпирические параметры атомов позволяют рассчитывать значения термодинамических величин (энтальпии, энтропии, энергии Гиббса, изобарной теплоемкости), сродства к протону, поляризуемости, потенциалов ионизации органических соединений различных типов; значения показателей констант кислотности различных классов органических кислот в самых разнообразных растворителях с относительной погрешностью менее 10 %. Проведенные в настоящей работе расчеты кислотно-основных свойств соединений в воде могут быть использованы для оценки биохимических параметров как известных, так и еще не синтезированных соединений.
Полученные экспериментальные данные о значениях pKa в неводных растворителях (этанол, метанол, формамид) позволяют устанавливать соотношения прототропных форм изученных соединений в зависимости от кислотности среды и, тем самым, предсказывать оптимальные условия проведения реакции для получения целевых продуктов в тонком органическом синтезе.
Разработанный новый фотоэмиссионный метод регистрации спектров может быть использован для определения pKa в тех случаях, когда спектры прототропных форм соединений не разрешены, т. е. для решения тех задач, которые не доступны традиционным и многоволновым методам спектрофотометрического анализа.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
- постановка цели и задач исследования;
- доказательство принципа полилинейности и формулировка двух условий, при соблюдении которых достигается точное полилинейное разложение исследуемых физико-химических характеристик соединений как функций многих переменных;
- теоретические положения элементного линейного эмпирического метода и три его приближения (единственный эмпирический коэффициент, соответствующий определенному химическому элементу, принцип «линейности нелинейных эффектов» и принцип ЭПС), позволяющие использовать метод для расчета кислотно-основных свойств органических соединений;
- расчеты: значений ряда термодинамических параметров для 1055 органических соединений, значений сродства к протону 395 соединений, 363 значений констант диссоциации в 11 растворителях 33 производных бензойной и уксусной кислот, 192 значений констант диссоциации 24 протонированных аминов и азотсодержащих гетероциклических соединений в 8 растворителях, значений поляризуемостей и потенциалов ионизации 78 CHNO-содержащих органических соединений;
- измерения 58 значений констант диссоциации карбоновых кислот, протонированных аминов и азотсодержащих гетероциклических соединений в безводных метаноле, этаноле и формамиде потенциометрическим методом и измерения 6 значений pKa органических кислот в воде спектрофотометрическим методом;
- методика выявления предпочтительного центра депротонирования у бифункциональных соединений и разделения слабых органических кислот по типу центра депротонирования на основании анализа значений эмпирических параметров в расчетных уравнениях ЭЛЭМ;
- новый фотоэмиссионный метод регистрации спектров для измерений констант равновесий прототропных форм органических соединений, а также определение с помощью этого метода значений констант ионизации трех органических красителей.
Апробация работы: Результаты работы доложены на Международной конференции «Современная физическая химия» (MPC’07) в Харькове, 26-30 июня 2007 года; на XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (IUPAC) в Москве, 23-28 сентября 2007 года; на II Международной конференции по компьютерной химии (WSEAS COMPUCHEM’08) в Пуэрто де ла Круз, Тенерифе, Испания, 15-17 декабря 2008 года; на I Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» в Кисловодске, 3-8 мая 2009 года; на V Международной конференции по органической химии «Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress» (InterYCOS-2009) в Санкт-Петербурге, 22-25 июня 2009 года; на XVII Международной конференции по химической термодинамике в России (RCCT) в Казани, 29 июня - 3 июля 2009 года.
Публикации: По теме диссертации опубликовано 17 статей в российских и зарубежных рецензируемых научных журналах, получено 2 патента Российской Федерации, опубликовано 8 тезисов докладов в сборниках трудов международных и всероссийских научных конференций.
Структура и объем диссертации: Диссертация состоит из введения, литературного обзора, содержащего три раздела, главы, посвященной основам и применению ЭЛЭМ, обсуждения результатов расчетов и измерений, экспериментальной части, главы о разработке нового фотоэмиссионного метода регистрации спектров для измерения констант протолитических равновесий, выводов, списка литературы (720 ссылок). Материал изложен на 396 страницах машинописного текста, содержит 66 таблиц, 33 рисунка, 25 химических схем и 180 математических уравнений.
Методы расчетов констант кислотной диссоциации в растворах
Эта группа методов используется для нахождения скоростей реакций с известным механизмом. Основной задачей этих методов является расчет многомерной поверхности потенциальной энергии (ППЭ, PES) реакции. На ней находится кривая минимальной потенциальной энергии, проходящая через потенциальный барьер на ППЭ от реагентов к продуктам. Эта кривая называется внутренней координатой реакции (ВКР, IRC) [5]. Седловая точка ППЭ, через которую проходит ВКР, отвечающая минимальной энергии потенциального барьера, соответствует переходному состоянию (ПС, TS). Зачастую в моделировании реакционной способности модельная координата реакции (МКР) выбирается a priori исходя- из интуитивных представлений (например, зависимость , потенциальной энергии-от длины выбранной связи) и может отличаться от ВКР. Неудачный выбор МКР нередко приводит к ошибочным результатам, но расчет полной ВКР не всегда возможен [6].
Для- расчета КР, ППЭ или ее фрагментов используются квантово- механические методы ab initio в рамках теории самосогласованного поля Хартри-Фока (ССП), методы, основанные на теории функционала электронной плотности (ТФП, density functional theory, DFT), и комбинации этих теорий с различными приближениями. В принципе, полную ППЭ можно посчитать очень точно методами ab initio, но для реакций с участием более 4 атомов это очень ресурсоемкая задача [7]. Поэтому все нижеизложенные методы анализа ППЭ представляют собой комбинацию приближений и предлагают приемлемый компромисс между скоростью и точностью расчета для выбранной задачи и масштаба изучаемой системы.
Наиболее известными приближениями являются вариационный принцип и приближение Борна-Оппенгеймера (ПБО). Последнее предполагает сохранение конфигурации ядер (скелета молекулы) при изменении профиля электронной плотности молекулы, что очевидно вступает в противоречие с изучаемой задачей. Однако это противоречие разрешимо, если ПБО применятся локально или на небольших временных интервалах.
При использовании теории ССП и ее вариаций возможно увеличить точность расчета за счет расширения базисного набора волновых функций, используемых для построения молекулярных орбиталей и применения других методов для расчета энергии корреляции. К ним относятся метод конфигурационного взаимодействия в различных вариациях (CI, CED CISD, CISDT, CISDQ, CISDTQ) [8\ метод возмущений (MP2 [9-10], MP4 [11], CASPT [12]), метод связанных кластеров (СС, CCSD, MRSCF) [13] в приближении независимых электронных пар (1ЕРА), вариационные методы (MCSCF, CASSCF) [14].
Для. расчета больших систем используются различные полуэмпирические методы [15-16] на основе теории ССП (CNDO, MNDO, NDDO, INDO, MINDO, AMI, PM3, SAM1), в которых сложные интегралы не вычисляются, а заменяются на эмпирические параметры, подобранные на основе анализа больших баз данных соединений сходной структуры.
Применение теории функционала электронной плотности (ТФП) [6, 1618] для анализа реакционной, способности возможно только для- основных состояний и основано на методе Кона-Шэма с приближениями локальной электронной плотности (LDA), локальной спиновой плотности (LSD) и более совершенным приближением обобщенного градиента плотности (GGA) [17]. При этом используются различные функционалы электронной плотности: Becke-Perdew (BP), Perdew-Wang 1991 (PW91), Perdew-Burke-Ernzerhof (РВЕ), Becke-Lee-Yang-Parr (BLYP), Hamprecht-Cohenozer-Handy (HCTH), OPTX и OLYP, являющийся комбинацией двух последних. В последнее время чаще всего применятся функционал B3LYP [18], являющийся модификаций BLYP, но энергия обмена вычисляется в рамках теории ССП.
В основе метода квантовой (ab initio/DFT) молекулярной динамики (МД) лежит численное решение квазиньютоновских уравнений движения в предположении заданного силового потенциала (из ab initio расчетов ППЭ) и способа образования системы [19]. Метод имеет две основные вариации - молекулярная динамика в рамках приближения Борна—Оппенгеймера (BOMD) [20], которая редко применяется в последнее время, так как предназначена только для описания реакционной способности очень небольших систем, и молекулярная динамика Кара-Пиринелло (CPMD) [21]. Последняя представляет собой комбинацию методов квантовой МД и теории функционала электронной плотности. В данном случае ПВО не используется, а рассматривается одновременное движение ядер и электронов, что наиболее соответствует реальному процессу химической реакции. Для экономии расчетных ресурсов ППЭ вычисляется только в окрестности координаты реакции.
В рамках метода ограниченной молекулярной динамики (Constrained "Blue Moon! MD) точный квантово-механический расчет ППЭ производится только в окрестности ключевых точек на координате реакции, выбираемых по специальному алгоритму. Поэтому метод пригоден в основном-для реакций с четко определенной KP и потенциальным барьером [22]. Если МКР далека от внутренней координаты реакции (ВКР), то метод дает неадекватные результаты [23].
Помимо квантово-механических методов для анализа ППЭ и нахождения скоростей реакций используются также так называемые «классические» (или атомистические) методы. Они включают в себя полный или частичный расчет ППЭ квантово-механическими методами, но скорости реакций определяются при помощи приемов статистической механики.
Связь констант кислотности соединений со значениями молекулярного объема, рассчитанного в пределе бесконечного разбавления
Для решения первой задачи предлагается использовать существующие модели, а вторая остается чисто расчетной. Метод дал адекватное описание присоединения гидроксил-иона к карбонильным соединениям, реакции образования циангидринов, превращения третичных спиртов в карбокатионы с отрывом гидроксила, гидролиза эфиров фосфорной кислоты и галогеналкилов до спиртов. Погрешность рассчитанных констант скорости составляла менее 10 %. Для декарбоксилирования /3-кетокислот предсказано изменение механизма при переходе от ацетоацетат-аниона к ацетоуксусной кислоте.
Достоинствами метода является то, что он позволяет рассчитать скорости реакций для веществ разнообразной структуры, причем полный квантово- химический расчет не требуется. Однако для его применения необходимы адекватные представления о всех возможных механизмах элементарных реакций с участием реагентов. И в этом случае возможно оценить соотношение скоростей альтернативных реакций. Все его постулаты имеют четкое физическое обоснование и опираются на зарекомендовавшие себя предшествующие теории.
Методы эмпирических силовых полей (молекулярной механики, ММ) в последнее время привлекают внимание исследователей в связи с необходимостью расчета очень больших биомолекул, конформационных взаимодействий белков и других подобных задач биохимии [40-42], учета влияния сольватации [41], в химии поверхности [42]. Популярность метода объясняется крайне низкими требованиями к вычислительной мощности. С точки зрения метода ММ, молекула рассматривается как система; состоящая из упругих стержней - связей и центров силового поля - атомов и электрических диполей, обусловленных связями. Задачей метода применительно к оценке реакционной способности является расчет ППЭ путем поиска минимума потенциальной энергии и вычисление внешнего силового поля оптимизированного фрагмента. При расчете используются предварительно вычисленные высокоточными неэмпирическими квантово-химическими методами параметры атомов: поляризуемость, атомные радиусы, профиль электростатического потенциала и т. д. и связей — дипольный момент, поляризуемость. Большинство этих параметров зависит от типа связи и гибридизации атома. Для моделирования групп используется подход «объединенного атома», в котором группе присваиваются такие же характеристики силового поля, как для отдельного атома.
Очевидно, что данный метод в чистом виде малопригоден для моделирования процессов образования или разрыва связей, то есть для оценки собственно реакционной способности. Поэтому основной современной тенденцией в применении метода ММ является его совмещение с более точными квантово-химическими методами расчета [41-45]. Неэмпирические или полуэмпирические методы используются для расчета фрагмента молекулы, где происходит образование или разрыв связей (активного центра), а метод ММ — для вычисления влияния остальной части молекулы на этот центр, что обеспечивает приемлемый компромисс между точностью расчета и привлекаемой вычислительной мощностью. Наиболее известными модификациями являются мулътиконфигурационная ММ (МСММ) [46] и С 2ММ [47].
В51 результате главной проблемой, в современном подходе ММ является? корректное разделение областей применения двух методов и обеспечение непрерывности расчетного потенциала при переходе через эту границу [44, 4850]. Для этого применяется метод «замороженных» орбиталей, эффективного потенциала фрагментов и виртуальных атомов водорода, являющихся как бы «заглушками» для связей, по которым проходит граница применения, двух методов [44; 48].
Недостатками метода ММ является упомянутая необходимость предварительного ресурсоемкого расчета большого набора атомных и связевых параметров и зачастую — необходимость их параметризации для разных задач, а также невозможность систематического улучшения точности расчетов. Это — своеобразная плата за сильное упрощение модели взаимодействия атомов и высокую скорость вычислений. Кроме того, существует множество специализированных (MMFF, CHARM, GROMOS, МОМЕС, EFF, AIREBO) и универсальных (ММ2, ММЗ, AMBER, ММ4, ReaxFF, UFF, RFF наборов силовых констант (параметризаций) атомов, поэтому результат расчетов для конкретной задачи сильно зависит от выбора метода. В связи с этим роль метода ММ как вспомогательного при расчете макромолекул вполне закономерна [48].
Начало корреляционному анализу (КА) было положено в 30-е годы XX века Гамметом [51], хотя попытки выявления количественного влияния различных факторов на кинетику реакций предпринимались с конца XIX века. Расцвет КА пришелся на 70-е годы XX века и связан с работами Пальма и Тафта. К настоящему времени интерес к этому методу заметно снизился. КА - это полуэмпирический метод, основанный на принципах химического подобия, линейности свободных энергий (ЛСЭ) и применении математического формализма полилинейности [52]. В последнее десятилетие появились мощные базьь данных, охватывающие огромный массив экспериментальных данных по константам заместителей в реакционных сериях, для которых успешно применялся - КА, а также по влиянию среды [53 55]. Благодаря математической простоте и очевидности лежащих в. основе КА физических пpинципoвj он- остается действенным и эффективным приемом для оценки- реакционной» способности веществ и их физико-химических свойств. Об этом свидетельствуют вышедшие в последние 10 лет работы,.посвященные количественной оценке индуктивного эффекта заместителей [56], выработке критериев для количественного описания закономерностей свободно- радикальных реакций [57], термодинамическому обоснованию экспериментальной нелинейности уравнения Бренстеда для СН-кислот [58] на основе принципа ЖМКО [59-60] и обзор по корреляционным методам анализа и прогноза реакций нуклеофильного замещения [61].
В работе [56] рассмотрено развитие идей корреляционного анализа для оценки индуктивного эффекта. Приведены обширные данные по новым (7-константам для разных групп соединений. Показано, что найденные константы применимы для интерпретации эффектов заместителей на спектры ЯМР, ИК, спектры комбинационного рассеяния, фотоэлектронные спектры, потенциалы восстановления органических соединений, сольватохромный эффект. Суммарное взаимодействие заместителя с реакционным центром принято подразделять на индуктивную, резонансную, стерическую и иногда поляризационную составляющие. Отмечено, что корректное количественное разделение эффектов заместителя является одним из главных препятствий, сдерживающим развитие количественной физической органической химии и корреляционного анализа. Трудность решения этого вопроса состоит в том, что в рамках наиболее распространенных сейчас эмпирических методов количественной оценки влияния заместителя на базе стандартных реакционных серий не удается выработать какие-либо достоверные критерии разделения
Составление базы экспериментальных данных для. аппроксимации по уравнениям ЭЛЭМ
В результате применения этого метода удалось разделить индуктивный и стерический эффект заместителей и получить хорошее количественное описание характеристик радикалов и их влияния на энергии ионизации и сродство к электрону С, 14, 8, О-центрированных радикалов, а также энергии ионизации аминов, несмотря на невозможность учета резонансного эффекта в данном подходе. Однако физический смысл параметров е,- остался до конца неясен, несмотря на установленную формальную связь их с электроотрицательностью где а, Ъ - параметры, Я - атомный радиус, Хг-пс - разность электроотрицательностей /-го атома и реакционного центра.
В работе И.Ф. Тупицина [58] сформулирована проблема выделения факторов сольватации в измерениях термодинамической и кинетической СН- кислотности. Для этого разработана процедура исключения из величин рКа электростатической компоненты, не зависящей от растворителя. Для создания феноменологического подхода в рамках электростатической модели сольватации анализировались экспериментальные линейные корреляции между энергией кислотной диссоциации в газовой фазе Асвободной энергией анализа с использованием модифицированных сг -констант в сочетании с принципом ЖМКО, в.результате чего установлено, что: (1) электростатический вклад в величины рКа СН-кислот в ДМСО минимален, (2) внутримолекулярные электронные взаимодействия в СН-кислотах носят сходный характер, а различие в поведении СН-кислот объясняются разнородностью эффектов сольватации, и обнаруженные нелинейные отклонения от уравнения Бренстеда обусловлены именно этим фактором; (3) для производных бензола и метана, образующих неплоские анионы, индуктивный эффект оказывает доминирующее влияние на Дб и рКа, тогда как константы скорости депротонирования определяются в основном резонансным эффектом.
В серии работ по изучению влияния заместителей, в том числе элементоорганических, на потенциалы ионизации аминов [63], сульфидов [64], фосфинов, других фосфорорганических соединений [65] принцип ЛСЭ был использован исходя из постулата, что основной вклад в энергию ионизации вносит тепловой эффект (энтальпия) процесса отрыва электрона. Энтропийный вклад составлял менее 5 % и поэтому не учитывался. В то же время отмечено, что приближение теоремы Купманса о равенстве энергии ионизации энергии ВЗМО для рассмотренных соединений не выполняется. В результате получены полилинейные корреляционные зависимости с г 0.85. При этом приемлемая корреляция достигнута только при учете поляризационного вклада в эффект заместителей помимо традиционных индуктивного и резонансного. Все полученные закономерности объяснены исходя из наглядных представлений и фундаментальных понятий органической химии.
Весьма интересной является работа [66], в которой» при помощи сканирующего туннельного микроскопа (СТМ) наблюдали влияние заместителей на скорость дегидрирования единичных молекул замещенных галогентиофенолов. Дегидрирование происходило под действием туннельного тока СТМ! Скорость реакции вычислялась по времени, от включения тока до его скачкообразного падения, отвечающего моменту отрыву протона. Тенденции в реакционной способности полностью отвечали уравнению Гаммета, что подтверждается хорошей корреляцией между полученными константами заместителей и литературными константами Гаммета.
Главным недостатком классического КА является то, что он имеет высокую точность предсказания констант скорости только в пределах конкретных реакционных серий. Отсюда следует, что если серия небольшая, то эффективность экстраполяции невелика. Основными преимуществами можно по праву считать наглядность и обширную базу экспериментальных данных по кинетическим и равновесным параметрам реакций, на которой строятся и анализируются все количественные закономерности.
Дескриптором, или индексом реакционной способности (ИРС), называется некоторая скалярная величина, характеризующая склонность молекулы в целом (глобальный дескриптор) или ее фрагмента (локальный) к вступлению в реакции вообще или в определенный тип реакции.
Исторически первыми расчетными ИРС были заряды на атомах и индексы свободной валентности (ИСВ). По расчетному распределению зарядов на атомах качественно оценивали приоритетное направление электрофильных и нуклеофильных реакций по этим атомам. По эмпирическим величинам ИСВ, относимым также к атомам, оценивали склонность этих атомов выступать в качестве реакционного центра в радикальных реакциях. ИСВ вычислялись по расчетным или экспериментальным порядкам связей [40, 62]. Особое место среди ранее используемых индексов занимала функция Фукуи [62], которая была введена как универсальная характеристика реакционной способности. Она стала численной характеристикой, отражающей идею о том, что реакционная способность молекулы определяется \в, основном распределением электронной плотности на граничных молекулярных орбиталях: НСМО — по отношению к нуклеофилам, /+ (г) = с2ИСМ0, а ВЗМО - по отношению к электрофилам (г) = с2взмо, где сНСмо, сВзмо - коэффициенты вклада рассматриваемого атома углерода в энергию НСМО и ВЗМО соответственно. Эти выражения прибрели новый смысл и значимость в рамках теории функционала электронной плотности (ТФП) [7, 67]. В последнее время реакционная способность и региоселективность органических соединений оцениваются при помощи ИРС, основанных на локальных, то есть характеризующих какой либо фрагмент молекулы, параметрах. Наиболее часто применяются такие параметры как жесткость, мягкость, электроотрицательность, электрофильность, нуклеофильность, «амфифильность» (general philicity), поляризуемость. Эти локальные параметры получаются на основании квантово-химических расчетов распределения электронной плотности [7, 68-98] и электростатического потенциала [99-101] в молекуле. За исключением электростатического потенциала и поляризуемости [102] все эти величины невозможно измерить экспериментально. Расчеты производятся согласно формальным уравнениям теории функционала электронной плотности, активно применяемой в связи с интенсивным развитием вычислительной техники и позволяющей производить расчеты требуемой сложности [67]. Математический формализм ТФП подробно изложен в работах [67, 103]. ТФП позволяет обосновать физическую состоятельность ИРС на основании традиционных представлений о взаимосвязи электронного строения молекулы с ее реакционной способностью и основными эмпирическими принципами классической теории реакционной способности. Например, в работах [7, 67, 93] показано, что в рамках ТФП физические основы принципов ЖМКО [73], максимальной жесткости [98, 104-105], минимальной поляризуемости [106], выравнивания электроотрицательности [40, 62, 107] приобретают формальное математическое описание. Это позволяет применять эти принципы для анализа региоселективности, так как химическая жесткость и мягкость становятся величинами, которые могут быть рассчитаны для локальных фрагментов молекулы. Кроме того, между ними установлена ясная взаимосвязь через глобальные и локальные ИРС.
Проверка достоверности расчетов рКа в воде по III приближению ЭЛЭМ на основании сравнения с литературными данными
Отсюда видно, что при таком определении локальные дескрипторы повторяют профиль функции Фукуи. Однако вычисление локальных ФФ является непростой вычислительной задачей, связанной с подбором метода и базисного набора [69, 90, 96-97]. Зачастую неверный выбор приводит к неадекватным результатам [70].
Большинство работ в направлении развития приложения1 ТФП применительно-к реакционной способности и региоселективности построены по общей схеме. Наг основании фундаментальных уравнений ТФП [7] и по аналогии с вышеприведенными, ИРС предлагаются новые индексы, часто являющиеся комбинацией известных. Целью их введения- является- поиск оптимального универсального ИРС, одинаково хорошо- описывающего региоселективность по отношению к любым реагентам.
Предложенные дескрипторы проверяются на предмет адекватного качественного описания заведомо известной реакционной способности простых модельных соединений, рассматриваемых и как реагенты, и как субстраты в различных типах реакций. Причем проверка производится путем анализа трехмерных диаграмм, демонстрирующих распределение новых ИРС по объему молекулы (профиля ИРС). Ниже анализируются работы, которые наиболее наглядно демонстрируют основные тенденции в развитии метода.
В работе [93] с использованием ИРС согласно ТФП объяснены закономерности в изменении активности диенов и диенофилов в реакции циклоприсоединения по Дильсу-Алдеру, протонирования аминов в газовой фазе, эмпирическое правило Марковникова. Однако использование ФФ применительно к ВЗМО переходного состояния не всегда дает адекватные результаты, поэтому в указанной работе использовано распределение электронной плотности для орбитали с более низкой энергией, следующей за ВЗМО.
Применение глобальной жесткости в качестве дескриптора реакционной способности основано на принципе максимальной жесткости (ПМЖ) [98, 104105]. Согласно этому принципу наиболее стабильный из возможных в выбранной реакции продуктов характеризуется самым высоким значением жесткости. В работах [71, 84, 88] отмечается, что аналогично можно использовать и локальную жесткость для оценки региоселективности по отношению к жестким реагентам, а локальную мягкость — по отношению к мягким [95; 113]. Появившийся намного позднее принцип минимальной поляризуемости (ПМП) [106] утверждает, что предпочтительным является! такой путь реакции, который проходит через переходное состояние с минимальной поляризуемостью. Он- является следствием ЖМКО и связи химической мягкости с поляризуемостью [84] и получил развитие в связи с введением-понятия локальной мягкости.
Примером применения ПМП совместно с ПМЖ для анализа реакционной способности в рамках ТФП является работа [85]. В ней проведено сравнение расчетных энергетических профилей перегруппировки Бекмана и конденсации аминокислот в полипептиды с профилями изменения расчетных значений глобальной жесткости и поляризуемости по ходу этих реакций. Показано, что в первом случае наиболее энергетически выгодные переходные состояния характеризуются минимумом поляризуемости, тогда как жесткость этих состояний отнюдь не всегда максимальна. Во втором случае реализуемый на практике двухстадийный механизм согласуется и с ПМП и с ПМЖ, тогда как альтернативный синхронный механизм, характеризуемый чуть большей энергией переходного состояния, корректно описывается только с позиции ПМП. Авторы полагают, что неадекватность описания этих реакций с позиции ПМЖ связана с тем, что они не являются «орбитально контролируемыми», то есть энергия ПС определяется не только энергией и заселенностью верхних МО.
Аналогичные рассуждения применительно к ФФ приводятся в работе [114], где показано, что ЛФФ не является удачным дескриптором для описания реакций между двумя жесткими реагентами. Это объясняется тем, что такие реакции в большей степени определяются взаимодействием зарядов на атомах реагентов, слабо экранированных электронами, поскольку жесткие реагенты обычно несут локализованный электрический заряд. Для них в качестве оптимального ИРС предложен электростатический потенциал. Взаимодействие между двумя мягкими реагентами определяется в основном свойствами внешних МО, для которых ФФ является лучшим ИРС по определению.
Для ряда соединений SF4, SF4O, PC1XF5_X в работе [89] показано, что максимальной жесткостью обладают изомеры, в которых наиболее электроотрицательные атомы занимают аксиальное положение, что соответствует ПМЖ. Только сочетание расчетов с применением ПМЖ и ПМП в рамках ТФП в этом случае верно указывало на наиболее стабильный" изомер, но даже тогда не удалось адекватно описать полный ряд сравнительной стабильности изомеров.
В работе [115] теоретически обосновано использование простейшего полуэмпирического метода - молекулярных орбиталей Хюккеля (МОХ) в рамках ТФП - и приведен пример успешного применения полученной модели для объяснения закономерностей региоселективности в реакциях Дильса- Альдера при помощи классических выражений для ФФ:
