Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 6
ГЛАВА 1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА, СТРОЕНИЕ И ХИМИЧЕСКИЕ
СВОЙСТВА N-ЗАМЕЩЕННЫХ 2(3)-ИМИНО-2,3-
ДИГИДРОФУРАН-3(2)-ОНОВ И 2,3-ДИИМИНО-2,3-
ДИГИДРОФУРАНОВ. (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР) 10
1.1. Методы синтеза N-замещенных 2(3)-имино-2(3)Н-фуран-3(2)-
онов и 2,3-диимино-2,3-дигидрофуранов 10
Синтезы на основе фуранового гетероцикла 11
Построение фуранового цикла с R-иминофункцией 12
1.1. 2.1. Синтез N-замещенных 2-имино-2Н-фуран-3-онов (А) 13
Синтез N-замещенных З-имино-ЗН-фуран-2-онов (В) 14
Синтез 2,3-ДИИминопроизводных 2,3-дигидрофуранов
(С) 16
Спектральные характеристики иминофуранонов 18
Химические свойства иминофуранонов 19
1.3.1. Реакции дециклизации иминофуранонов 19
1. 3. 1.1. Гидролиз иминофуранонов 19
1.3.1.2. Дециклизация иминофуранонов под действием NH- и
SH-нуклеофилов 20
1.3.2. Реакции рециклизации иминофуранонов 22
1. 3.2.1. Рециклизации в результате гидролиза и аминолиза 22
1. 3.2.2. Рециклизации под действием гидразинов 23
1. 3. 2.3. Реакции рециклизации иминофуранонов под действием
вицинальных диаминов 25
1.3.2.4. Реакции рециклизации под действием азометинов 26
1.3.3. Реакции, протекающие с участием азометиновой связи
иминофуранов 27
1.3. 3.1. Реакции присоединения ОН- и NH-нуклеофилов по
C=N связи 27
1. 3. 3. 2. Реакции циклоприсоединения по связи C=N
иминофуранов 29
1.3.4. Реакции, протекающие по функциональным группам
иминофуранонов. 31
1.4. Заключение 32
ГЛАВА 2. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
N-ЗАМЕЩЕННЫХ З-ИМИНО-ЗН-ФУРАН-2-ОНОВ 33
Постановка задачи 33
Синтез исходных соединений 35
Синтез N-замещенных З-имино-ЗН-фуран-2-онов 42
Исследование геометрического и электронного строения 5-фенил-З-имино-ЗН-фуран-2-онов 50
Изучение стабильность 5-арил-3-имино-ЗН-фуран-2-онов методом термогравиметрического анализа (ТГА) и под
действием электронного удара 60
2.6. Взаимодействие N-замещенных З-имино-ЗН-фуран-2-онов с
мононуклеофилами '. 63
2.6.1. Взаимодействие N-замещенных З-имино-ЗН-фуран-2-онов с
ОН-нуклеофилами 63
2. 6.1.1. Гидролиз N-замещенных З-имино-ЗН-фуран-2-онов 63
2. 6. 1. 2. Взаимодействие N-замещенных З-имино-ЗН-фуран-2-
онов с со спиртами 64
2.6.2. Взаимодействие N-замещенных З-имино-ЗН-фуран-2-онов с
NH-нуклеофилами 67
2. 6. 2.1. Взаимодейстаие N-замещенных 5-арил-З-имино-ЗН-
фуран-2-онов с ариламинами 67
2. 6. 2. 2. Взаимодействие N-замещенных З-имино-ЗН-фуран-2-
оновс гетериламинами 69
2.7. Взаимодействие N-замещенных 5-арил-3-имино-ЗН-фуран-2-
онов с бинуклеофильными реагентами 73
Взаимодействие N-замещенных 5-арил-3-имино-ЗН-фуран-2-онов с о-фенжендиамином и N-фенил-о-фенилендиамжом 73
Взаимодействие N-замещенных 5-арил-3-имино-ЗН-фуран-2-онов с замещенными гидразинами 75
2. 7.2.1. Взаимодействие 3-(№антипирилимино)-5-арил-ЗН-
фуран-2-онов с алкилгидразинами 76
2. 7. 2.2. Взаимодействие 3-(№антипирилимино)-5-арил-ЗН-
фуран-2-онов с арилгидразинами 77
2. 7. 2.3. Взаимодействие 5-арил-З-дифенилметиленгидразоно-
ЗН-фуран-2-онов с арилгидразинами 79
2.7.3. Взаимодействие ^замещенных5-арил-3-имино-ЗН-фуран-2-
онов с гидразидами замещенных бензойных кислот 80
Взаимодействие N-замещенных 5-арил-3-имино-ЗН-фуран-2-онов соединениями, содержащими активированную метиленовую группу 84
Взаимодействие 5-арил-З-дифенилметиленгидразоно-ЗН-фуран-2-ohob с трифенилфосфоранами 87
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 89
ГЛАВА 4. ПРИЛОЖЕНИЕ 123
4.1. Изучение фармакологической активности 123
4.1.1. Изучение острой токсичности соединений 123
Изучение противовоспалительной активности (ПВА) соединений 124
Изучение аналъгетической активности (АА) соединений 127
Изучение противомикробнои активности (ПМА) соединений... 130
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 132
ЛИТЕРАТУРА 134
Введение к работе
Актуальность темы. Одной из фундаментальных задач препаративной органической химии является синтез новых соединений, имеющих практическое применение в качестве биологически активных веществ или структурных блоков для построения новых соединений. С этой точки зрения значительный интерес представляют З-имино-ЗН-фуран-2-оны. N-Замещенные иминофураноны получены около ста лет назад, однако систематическому изучению подвергались только N-замещенные 2-имино-2Н-фуран-3-оны. В тоже время N-замещенные З-имино-ЗН-фуран-2-оны практически не изучались, как с химической, так и биологической точек зрения. Вместе с тем, наличие в молекулах З-имино-ЗН-фуран-2-онов нескольких электронодефицитных атомов приводит к возможности образования в реакциях их дециклизации и рециклизации с моно- и бинуклеофи-лами разнообразных ациклических и гетероциклических соединений. Возможность варьирования заместителей в иминофункции и в гетероцикле еще более увеличивают их препаративную ценность. В этой связи, работа в области синтеза и изучения химических свойств, практически неописанных в литературе высокореакционноспособных гетероциклов иминофура-нового ряда и получение на их основе биологически активных веществ, является актуальной.
Цель работы. 1. Разработка методов синтеза разнообразных N-замещенных 3-имино-ЗН-фуран-З-онов. 2. Исследование взаимодействия N-замещенных 3-имино-ЗН-фуран-З-онов с моно-ОН-, NH- и СН -нуклеофилами. 3. Изучение взаимодействия N-замещенных 3-имино-ЗН-фуран-З-онов с бифункциональными реагентами и разработка на основе этих взаимодействий способов синтеза гетероциклических систем. 4. Поиск среди продуктов синтеза перспективных биологически активных соединений.
Научная новизна. Показано, что в растворах 4-арил-2-дифенилметиленгидразино-4-оксобут-2-еновые кислоты находятся в ен-гидразин-гидразонном таутомерном равновесии, а в растворах N-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот обнаруживаются Z-, Е-формы. Установлено, что N-замещенные 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновые кислоты циклизуются в среде уксусного ангидрида в N-замещенные 5-арил-3-имино-ЗН-фуран-2-оны. Установлено, что при взаимодействии З-имино-ЗН-фуран-2-онов с водой и спиртами реализуется нуклеофильная атака атома углерода в положении 2 фуранового цикла с образованием N-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот и их эфиров, соответственно. В реакциях З-имино-ЗН-фуран-2-онов с замещенными арил- и гетериламинами, взятыми в соотношении 1:1, в результате раскрытия фуранового цикла происходит образование амидов N-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот. Установлено, что З-имино-ЗН-фуран-2-оны реагируют с производными малоновой кислоты с образованием производных пирролонов. Изучены примеры необычного протекания реакции Виттига по лактонному циклу гидразоно-ЗН-фуран-2-онов. Найдено, что при взаимодействии с о-фенилендиамином, N-фенил о-фенилендиамином происходит образование хиноксалонов. В реакциях 3-имино-ЗН-фуран-2-онов с гидразинами в зависимости от заместителей в иминофункции и гидразине происходит образование пиридазинонов, пирролонов или гидразидов 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот.
Практическая ценность. Разработаны методы синтеза N-замещенных: 2-амино(гидразоно)-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот; 2-имино(гидразоно)-2-(2-гидроксифенил)уксусных кислот; 5-арил-З-имино(гидразоно)-ЗН-фуран-2-онов и их солей; 3-иминобензо[Ь]фуран-2-онов; алкиловых эфиров 2-амино(гидразоно)-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот; амидов 2-амино(гидразоно)-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот; амидов 2-имино-2-(2-гидроксифенил)уксусных кислот; амидов 2-(2-
гидроксифенил)-2-оксоуксусных кислот, а также 6-арил-4-(1,5-диметил-3-
оксо-2-фенил-2,3 -дигидро-1 Н-пиразол-4-илимино)-1,4-дигидро-2Н-
пиридазин-3-онов; 5-арил-4-[1-(2,4-динитрофениламино)-2-оксо-1,2-
дигидропиррол-3-илиденамино]-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидропиразол-3-онов; гидразидов 4-арил-2-гидразоно-4-оксобут-2-еновых кислот; 3-амино-4-ароил-5-метилиден-1Н-пирол-2-онов; метиловых эфиров 2-(5-(4-арил)-3-[2-(К-фенилметилен)гидразоно]-2-фуранилиден}уксусных кислот.
Разработанные методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы в качестве препаративных. У ряда соединений обнаружено противовоспалительное и анальгетическое действие на уровне препаратов, используемых в медицине.
Публикации. По материалам работы опубликовано 23 работы: 6 статей в центральной печати, глава в монографии, 16 тезисов конференций различного уровня.
Апробации Результаты работы доложены на: молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург 2000,2002 и Новосибирск 2001, Казань 2005, Москва 2006); международной научной конференции «Органическая химия. Биологически активные вещества. Новые материалы.» (Пермь, 2001); международной конференции «Перспективы развития естественных наук в высшей школе» (Пермь, 2001); первой международной научной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001); на 3-й конференции молодых ученых «Органический синтез в новом столетии» (Санкт Петербург, 2002); отчетной конференции студентов и аспирантов Пермского государственного университета (Пермь, 2003); конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2004); международной конференции «Modem trends in organic synthesis and problems of chemical education» (Санкт-Петербург, 2005); международной научно-
практической конференции «Фармация и здоровье» (Пермь, 2006); конференции «Техническая химия достоинства и перспективы» (Пермь, 2006); International symposium on advanced science in organic chemistry (Sudak, Ukraine, 2006); Russian-China international scientific conference on pharmacology «Fundamental pharmacology and pharmacy-clinical practice», (Perm, 2006).
Структура и объем работы. Работа общим числом 150 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения, в котором приведены данные биологических испытаний полученных соединений, выводов, содержит 12 таблиц. Список литературы включает 120 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.
Автор выражает благодарность Фешину В. П. за выполнение кван-тово-химических расчетов и содействие в записи спектров ЯМР 'Н, Кутко-вой Н.В., Махмудову P.P. и Одеговой Г.Ф. за проведение биологических испытаний.
