Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор. Применение нитроаренов в синтезе бензаннелированных гетероциклических соединений 8
1.1. Синтезы на основе производных нитроарилкарбоновых кислот (метод Байера-Древсена) 9
1.2. Трансформация 2-нитроарилацетонитрилов (метод Пшорра-Хоппе) 16
1.3. Восстановительная циклизация о-нитроарилалкиларилсульфонов . 19
1.4. Синтез индолов по Неницеску) 19
1.5. Синтез гетероциклических соединений по Фишеру 21
1.6. Метод Рейссерта 24
Обсуждение результатов 31
ГЛАВА 2. Применение нитроальдольной конденсации в синтезе алифа тических нитроспиртов 31
2.1. Продукты восстановительной активации производных м-динитробензола в условиях реакции Анри 33
2.2. Оценка устойчивости конформаций 3,5-динитро-3,5-диметилол циклогексена-1 методами квантовой химии 40
2.3. Квантово-химическое моделирование механизма оксиметили-рования а-аддукта 1,3-динитробензола 43
2.4. Синтез ацильных производных 1-11-2,4(3,5)-динитро-2,4(3,5)-диметило лциклогексенов 50
ГЛАВА 3. Применение конденсации по Манниху в синтезе производ ных 3-азабицикло[3.3.1]нонана 55
3.1. Анионные ст-аддукты нитроаренов в синтезе насыщенных N,0- гетероциклических систем 55
3.2. Синтез 6(7)-К-1,5-динитро-2,4-диметил-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов с использованием ацетальдегида 56
3.3. Оценка устойчивости конформаций 2,3,4-триметил-1,5-динитро-3 -азабицикло [3.3.1 ]нон-6-ен-7-карбоновой кислоты методами квантовой химии 61
3.4. Влияние условий протекания реакции на выход бициклических дикарбоновых кислот 66
3.4.1. Влияние соотношения реагентов на выход 3-/?-карбокси-пропил-2,4-диметил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-
6-ен-7-карбоновой кислоты 67
3.4.2. Влияние температурного фактора на выход азабицикло-нонанов 69
3.4.3. Варьирование значения рН 70
3.4.4. Выбор системы растворителей 72
ГЛАВА 4. Разработка методов жидкофазного параллельного синтеза производных бензотиазола 76
4.1 Дескрипторный анализ свойств и отбор кандидатов для синтеза 76
4.2. Синтез комбинаторных библиотек амидов, сульфамидов и мочевин на основе 2-ацилированных производных 4-R-6eroo-[<^тиазол-2,6-диамина 79
4.3. Синтез комбинаторных библиотек амидов, сульфамидов и мочевин на основе 2-ацилированных производных б-Я-бензо-[
4.4. Синтез комбинаторных библиотек амидов и мочевин на основе 2-сульфоамидных производных 4-Я-бензо тиазол-2,6-диамина 95
ГЛАВА 5.Экспериментальная часть 103
5.1. Синтез исходных соединений и подготовка растворителей 103
5.1.1. Синтез и очистка исходных нитросоединений 103
5.1.2. Подготовка реагентов и растворителей 103
5.2. Общая методика синтеза 1(2)-К-3,5-динитро-3,5-диметилол- циклогексенов-1 103
5.3. Общая методика синтеза ацилированных 1(2)-11-3,5-динитро-3,5-диметшюлциклогексенов-1 107
5.4. Общая методика синтеза 3-К-2,4-диметил-1,5-динитро-3-азаби-цикло[3.3.1]нон-6-енов 109
5.5. Синтез 2-ацилированных производных 4-ІІ-бензо[(і]тиазол-2,6-диамина 113
5.6. Синтез 2-сульфамидных производных 4-Я-бензо[е]тиазол-2,6-диамина 121
5.7. Синтез 2-ацилированных производных бензо[с1]тиазол-2,6- диамина 126
5.8. Рентгеноструктурное исследование 2,3,4-триметил-1,5-динит-ро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена 134
5.9. Изучение влияния факторов на выход З-Р-карбоксипропил-2,4-диметил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-7-карбоно-
вой кислоты 135
5.10. Проведение физико-химических исследований 136
Выводы 137
Список литературы
- Восстановительная циклизация о-нитроарилалкиларилсульфонов
- Оценка устойчивости конформаций 3,5-динитро-3,5-диметилол циклогексена-1 методами квантовой химии
- Оценка устойчивости конформаций 2,3,4-триметил-1,5-динитро-3 -азабицикло [3.3.1 ]нон-6-ен-7-карбоновой кислоты методами квантовой химии
- Синтез комбинаторных библиотек амидов, сульфамидов и мочевин на основе 2-ацилированных производных 4-R-6eroo-[<^тиазол-2,6-диамина
Введение к работе
Актуальность проблемы.
В последние десятилетия приоритетным направлением в органическом синтезе являются исследования, связанные с разработкой методов получения органических соединений, обладающих определенными типами биологической активности направленного действия. Одним из современных подходов к синтезу полифункциональных производных ароматического, гетероциклического и циклоалифатического рядов является использование в качестве ключевых синтонов анионных а-комплексов ароматических нитросоединений. Модификация ароматической системы путем перевода в анионное состояние под действием нуклеофильного агента позволяет резко изменить химические свойства и повысить активность соединения в различных процессах, в частности, в электрофильных, например, в реакции Манниха с альдегидами и первичными аминами. Варьирование структуры исходных нитросоединений, а также альдегидной и аминной компонент позволяет получать широкие ряды производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана, каркас которого входит в качестве структурного фрагмента в состав природных соединений, например, алкалоидов. Данный метод примечателен и тем, что образующиеся промежуточные анионные а-аддукты могут быть использованы в качестве субстратов в реакции гидроксиметилирования (реакция Анри), которая позволяет получать широкий спектр нитроспиртов, проявляющих бактерицидные и фунги-цидные свойства, а также используемых в качестве пластификаторов, красителей и т.д.
Широкое применение в качестве биологически активных веществ так же нашли конденсированные гетероциклические соединения, в частности, бен-зотиазолы, производные которых широко используются в фармацевтической практике. Одним из перспективных подходов к формированию базовой структуры бензотиазолов служит метод Ганча, основанный на циклизации продуктов взаимодействия галогенпроизводных нитросоединений с тиомоче-
виной. Введение в молекулу бензотиазола вариабельных групп (-NH2,-СООН) позволяет с помощью комбинаторного синтеза получать большое количество структурно подобных соединений (комбинаторных библиотек), которые далее могут быть использованы для разработки новых лекарственных препаратов.
Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры органической и биологической химии ТГПУ им. Л.Н. Толстого по теме «Разработка новых методов направленного синтеза полифункциональных НО-гетероциклов на основе ароматических нитросоединений», а также в рамках выполнения грантов РФФИ (№ 01-03-96002, 04-03-96701) и договоров с ООО «Исследовательский Институт Химического Разнообразия», г.Химки, Московская обл. (2005-2007г.г.).
Целью работы является:
разработка новых эффективных методов синтеза 1(2)-11-3,5-динитро-3,5-диметилолциклогексенов-1, широкого ряда 2,4,6- и 2,5,6-тризамещенных производных 1,3-бензотиазола;
синтез новых 1,2,3,4,5,6(7)-гексазамещенных 3-азабицикло[3.3.1]нонанов путем введения ацетальдегида в качестве карбонильной компоненты в конденсацию Манниха;
экспериментальное и теоретическое изучение реакций, лежащих в основе предлагаемых методов синтеза, выявление факторов, влияющих на регио- и стереоселективность процессов;
установление структуры, свойств и реакционной способности исходных, промежуточных и целевых продуктов с использованием современных методов исследований и квантово-химических расчетов.
Научная новизна и практическая ценность работы. Установлен механизм постадийного ионного гидрирования динитроаренов NaBHU, выявлены факторы, влияющие на селективность процесса. Проведено комплексное исследование реакции гидроксиметилирования анионных о-аддуктов м-динитробензола (jw-ДНБ) в условиях реакции Анри. Изучена возможность
7 использования ацетальдегида в качестве карбонильной компоненты в условиях реакции Манниха. Выявлены термодинамические, кинетические и сте-рические факторы, влияющие на регио- и стереоселективность процессов, предложены механизмы исследуемых реакций.
Разработаны новые мультистадийные схемы синтеза широкого круга не описанных ранее потенциально биологически активных соединений, характерной особенностью которых является наличие бензотиазольного цикла, связанного с большим количеством структурно разнообразных фрагментов. Полученные методом параллельного жидкофазного синтеза новые комбинаторные библиотеки амидных, карбдиамидных и сульфамидных производных бензотиазола-1,3 удовлетворяют потребностям высокопроизводительного скрининга органических соединений. В ходе работы синтезировано более 1000 новых соединений.
Положения, выносимые на защиту:
синтез широкого ряда 1(2)-К-3,5-динитро-3,5-диметилолциклогексенов-1, новых производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана, а также комбинаторных библиотек 2,4,6- и 2,5,6-тризамещенных производных бензотиазола-1,3;
молекулярная структура и свойства синтезированных соединений;
факторы, влияющие на селективность исследуемых процессов.
Восстановительная циклизация о-нитроарилалкиларилсульфонов
К образованию гетероциклических систем может привести восстановительная циклизация о-нитроарилалкиларилсульфонов, легко получаемых посредством ВНЗ в нитроаренах с помощью хлоралкиларилсульфонов [34].
Так, целевой 3-сульфонилиндол 33 получен Макошей с сотр. [35] из п-алкоксинитробензола постадийным синтезом, представленным на схеме:
В работе [36] проиллюстрированы широкие синтетические возможности данного метода на примере синтеза 2-фенил-4-фенилсульфонилбензо[/г]хино-линов. Показано, что ряд ароматических и гетероциклических нитросоединений в основной среде (DBU, Et3N) при добавлении аллильных карбокатионов, например, циннамилфенилсульфонов, дают соответствующие фенилсульфонилбензохинолины. Установлен интересный факт, что циклизация происходит только при добавлении Me3SiCl, LiCl, MgCb- Присутствие таких добавок, как ТІСЦ, ZnCb, BF3»Et30 неэффективно. Возможная роль добавок заключается в стабилизации промежуточного ан-аддукта через силилирование или образование Li- или Mg-солей.
Классическим методом получения индолов является реакция Неницеску - восстановительная циклизация 2,3-динитростиролов железными стружками в уксусной кислоте [37]. К настоящему времени ряд производных стирола, способных к внутримолекулярным трансформациям, сопровождаю 20 щимся образованием различных гетероциклов, значительно расширен, что можно проиллюстрировать следующими примерами.
Недавно описана новая, протекающая в мягких условиях, катализируемая Pd реакция восстановительной циклизации 2-нитро-4-метоксистирола (t=70C, Р= 64атм, восстановитель СО), сопровождающаяся образованием 6-метоксииндола с выходом 89% [38].
Эффективным катализатором восстановительной N-гетероциклизации 2-нитростиролов и стильбенов, протекающей под действием оксида углерода в присутствии третичных аминов, как это показано в работе [39], может служить селен. Соответствующие индолы 34 образуются практически с количественным выходом.
В работе [40] для получения производных индола восстановительной циклизацией успешно применены такие комплексные металлорганические катализаторы, как [(л5-С5Н5)Ре(СО)2]2, [ft5-C5Me5)Fe(CO)2]2, [(л5-C5Me5)Ru(CO)2]2.
Интересным примером участия винилнитроарилов в синтезе гетероциклических соединений, является получение 6-иод-4-трифторметилдиоксо-индола 35 - непептидного гормона роста SM-130686, где стадия N-гетероциклизации енамина 36 играет ключевую роль [41]. NMe2
Для синтеза новых производных индола структуры 37 авторами работ [42, 43] успешно применена реакция Бартоли нитроароматических соединений с винилмагнийбромидами.
Введение в реакцию восстановительной циклизации о-нитроарил-гидразонов, 0-нитротолуидинов, а-(нитроариламино)кетонов открывает широкие возможности для синтеза пиразолов, бензимидазолов, хиназолинов, т.е. гетероциклов, содержащих два и более атомов азота. X. Сузуки с сотр. [44, 45] детально изучена реакция взаимодействия 6-нитрохинолина с гидра-зонами ароматических альдегидов и кетонов в присутствии NaH в ДМФА при низкой температуре. Установлено, что при участии в синтезе гидразонов арилальдегидов образуются 3-арил-1Я-пиразоло[3,4:/]хинолины 38 и/или 3-арил[1,2,4]-триазино[6,5:/]хинолины 39 с выходом от низкого до умеренного. С гидразонами арилкетонов образуются 3,3-дизамещенные 2,3-дигидро[1,2,4]-триазино[6,5-/]хинолин-4-оксиды с выходом от умеренного до хорошего. Отмечается, что тип циклоконденсации в значительной степени зависит от природы заместителя в ароматическом кольце гидразонов. При наличии электронодонорного заместителя образуется соединение 38, тогда как с электороноакцепторным заместителем преимущественно образуется соединение 39. Аналогичным образом реагируют и моноциклические нитро-арены с гидразонами 4-нитро- и 4-метилбензальдегидов. Для объяснения причины образования различных конечных продуктов авторами работы приводится детальный механизм протекающих процессов. Предположительно реакция начинается с атаки аниона гидразона на соседний по отношению к ЖЬ-группе атом углерода с последующей миграцией шсо-водородного атома к нитрогруппе в о-аддукте. Образующийся К2-арилированный гидразон-анион циклизуется путём либо замещения нитрозогруппы, либо присоединяется к ней с образованием, соответственно, 38 или 39.
Аналогичные процессы протекают в синтезе ряда производных хиназо-лина, об образовании которых, исходя из замещенных онитробензальдегида и анилина, сообщается в работе [46].
Следует отметить тот факт, что циклизация о-нитроарилгидразонов отличается от аналогичного процесса, характерного для неактивированных арилгидразонов, сопровождающегося образованием индолов по методу Фишера. Ключевой стадией этой реакции является электофильное внутримолекулярное замещение, сопровождающееся перегруппировкой, разрывом N-N связи, образованием более прочной углерод-углеродной связи и выделением молекулы аммиака [47].
Оценка устойчивости конформаций 3,5-динитро-3,5-диметилол циклогексена-1 методами квантовой химии
Согласно данным квантово-химических расчетов [168, 169] конформа-ция двойного кресла является более стабильной, чем конформация кресло-ванна (разность энтальпий составляет 11.4 кДж/моль). Следует отметить, что указанное значение АН{ значительно меньше величины 24.7 кДж/моль, принятой для разницы энтальпий ваннообразной и кресловидной форм в циклогексане, что свидетельствует о большей конформационной гибкости бицик-ло[3.3.1]нонановой системы. Вышеуказанные структуры являются предельными, и естественно, что при введении в молекулу гетероатомов или кратных связей будет наблюдаться более или менее значительное искажение этих идеальных форм, что приведет к уменьшению напряжения. Так, введение гетероатома в положение 3 должно приводить к стабилизации конформации двойного кресла в силу уменьшения 3,7-отталкивания. Этот вывод подтверждается литературными экспериментальными данными [170], согласно которым для большинства гетеропроизводных бицикло[3.3.1]нонана характерна конформация кресло-кресло. Введение двойной связи в положения 2, 3 бици-клононана также должно привести к сильному уплощению циклогексенового кольца и резкому уменьшению 3,7-отталкивания.
Следует отметить, что квантово-химические расчеты теплот образования представляют большой интерес, так как для многих органических соединений их экспериментальные значения неизвестны. В литературе имеются сведения о проведении расчетов методами РМЗ [170] и AMI [168, 169] ряда 3-азабицикло-[3.3.1]нонанов. Критерием для оценки применимости квантово-химического метода для расчета соединений данного класса может служить сопоставление экспериментальных и теоретических величин. С этой целью нами проведено сравнение результатов расчетов разными полуэмпирическими методами AMI, РМЗ, MNDO, CNDO, INDO геометрических параметров 2,3,4-триметил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена 16 с данными рент-геноструктурного анализа для этого соединения (таблица 3.1). Близкие значения теоретических и экспериментальных величин длин связей и валентных углов свидетельствуют о применимости данных методов расчета для адекватного описания геометрии соединений. Наименьшие отклонения соответствуют методам AMI и РМЗ.
Как указывалось выше, выделенные продукты 17-24 представляют собой смесь стереоизомеров. На основании полученных данных о возможности адекватного применения квантово-химических расчетов для определения структурных и термодинамических параметров исследуемых нами соединений при использовании метода РМЗ были рассчитаны теплоты образования 16 возможных конформеров для 2,3,4-триметил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-7-карбоновой кислоты (17). В качестве наиболее вероятных были рассмотрены 4 конформации азабицикла: 8 конформаций, в которых пиперидиновый цикл находится в форме кресло с экваториальным и аксиальным расположением заместителя при атоме азота. Из данных, представленных в таблице 3.2, следует, что из всех возможных конформаций наиболее устойчивыми являются три: 17А, 17Г, 173- с экваториальным положением заместителя при атоме азота, где циклогексеновое кольцо находится в форме софа, а пиперидиновое кольцо - в форме кресла с е,а-, а,а-, а,е-расположением метильных групп при атомах С2 и С4. Наиболее устойчивая конформация 17Г (AHf= -388.90 кДж/моль) с а,е- расположением метильных групп при атомах С2 и С4, соответственно.
Анализ полученных экспериментальных данных показывает, что при использовании в качестве карбонильной компоненты ацетальдегида в синтезе целого ряда нитропроизводных 3-азабициклононанов реакция идет с умеренными выходами (32-75%). Объяснением данному эмпирическому факту может служить с одной стороны то, что реакционная способность ацетальдегида по сравнению с формальдегидом ниже, а с другой стороны, несмотря на кажущуюся на первый взгляд простоту синтеза (двух стадийный процесс), реакции, положенные в основу этого метода, являются сложными, неоднозначно протекающими и требуют оптимизации условий проведения. Следует отметить, что протекание конкурирующих процессов может сопровождать как нуклеофильную, так и электрофильную стадии реакции. Реакция Манниха часто осложняется образованием ряда побочных продуктов внутри- и межмолекулярной конденсации, бис-оснований Манниха, олиго- и полимерных продуктов, что делает синтез трудно контролируемым и низкоселективным. В связи с чем в реакции первичного амина и ацетальдегида с о-диаддуктами помимо 3-азабициклононанов можно ожидать образования целого ряда побочных соединений (схема 3.3).
Оценка устойчивости конформаций 2,3,4-триметил-1,5-динитро-3 -азабицикло [3.3.1 ]нон-6-ен-7-карбоновой кислоты методами квантовой химии
Следующим этапом работы явился подбор оптимального температурного режима реакции. При этом необходимо было учитывать, что с ростом температуры меняется направление реакции ионного гидрирования - преимущественно происходит восстановление нитрогрупп нитроаренов [171-173] и кроме того, с повышением температуры может возрастать скорость разложения промежуточных анионных моно- и диаддуктов до исходных соединений [174, 175]. Как следует из данных, приведенных в таблице 3.4, выход конечного продукта реакции при повышении температуры от 0 до 15-20С возрастает до 57%, затем снижается до 43% при 30С (рис. 3.4). Таким образом, оптимальным температурным интервалом для проведения изучаемой реакции является 15-20С.
По-видимому, такой температурный интервал обусловливает, с одной стороны, достаточную скорость реакции аминометилирования, а с другой, уменьшает степень разложения гидридного а-аддукта до исходного нитросо единения. Анализ литературных данных по кинетическим исследованиям сольволиза анионных а-аддуктов динитроаренов в водно-органических средах при различных температурах позволил выявить общие закономерности их поведения в реакциях протолитического разложения [176-178]. Авторами указанных работ выявлена для всех исследуемых интермедиатов достаточно высокая стабильность при температуре 15-20С, что хорошо согласуется с нашими экспериментальными данными по определению оптимального температурного режима аминометилирования по Манниху.
Направление реакции Манниха, как известно, в значительной степени определяется кислотностью среды. Поэтому было исследовано влияние рН реакционного раствора на выход целевого продукта в реакции аминометилирования. Варьирование значения рН как исходной аминометилирующей смеси, так и реакционного раствора после смешения реагентов позволило получить продукт с максимальным выходом 57% при рН 4 (таблица 3.5). Проведение реакции как в сильнокислой, так и в щелочной средах приводит к значительному снижению выхода конечного бициклононана (рис. 3.5). Сложный характер полученных зависимостей может быть объяснён с точки зрения со временных представлений о механизме реакции Манниха, согласно которым атакующим электрофильным агентом в этом процессе является ими-ниевая соль /?-аланина.
Как видно из приведенной схемы 3.4, образование иминиевой соли /?-аланина идёт в несколько стадий, причём на каждой из них кислотность среды играет значительную роль. Первоначально происходит присоединение нук-леофильного агента - аминокислоты - по карбонильной группе. Протониро-вание образовавшегося аминоспирта является стадией, предшествующей отщеплению молекулы воды, так как гидроксид-ион является трудно уходящей группой. Следовательно, стадия дегидратации катализируется ионами водорода и при высоких значениях рН является скорость определяющей. Однако скорость дегидратации будет возрастать только до определённого значения рН, близкого к значению рКа сопряженной /?-аланину кислоты СНзНС ІҐ. При дальнейшем увеличении кислотности среды будет происходить как протони-рование -аланина, так и подавление реакции его образования в результате гидролиза. Вследствие этого концентрация активной непротонированной формы нуклеофила снижается и, следовательно, уменьшается содержание промежуточного аминоспирта. Таким образом, в сильнокислых средах (рН 1-2) реакция нуклеофильного присоединения /?-аланина становится наиболее медленной и определяет суммарную скорость процесса образования иона карбоксидиэтилиминия. По мере увеличения рН скорость присоединения возрастает и происходит смена скорость определяющей стадии реакции.
Сложный характер влияния кислотности среды на ход реакции образования иминиевого катиона приводит к появлению «колоколообразной» зависимости выхода конечного азабицикло[3.3.1]нонана от рН, что совпадает с литературными данными по изучению взаимодействия карбонильных соединений с азотсодержащими нуклеофильными реагентами [179], которые свидетельствуют о том, что максимальная скорость образования катиона иминия наблюдается при рН 4.
Синтез комбинаторных библиотек амидов, сульфамидов и мочевин на основе 2-ацилированных производных 4-R-6eroo-[<^тиазол-2,6-диамина
Химическое и пространственное строение вещества определяет наличие у него биоактивности. Однако ее уровень (эффективность действия) может в значительной степени зависеть от разнообразных факторов. Большинство лекарственных веществ должно обладать хорошей водорастворимостью, так как они переносятся в организме главным образом кровяным током, что благоприятствует созданию концентрации, достаточной для проявления фармакологического действия. Многие лекарственные вещества должны иметь хорошую липофильность и обладать способностью проникать через клеточные полупроницаемые мембраны, чтобы влиять на биохимические процессы метаболизма. Препараты, действующие на центральную нервную систему, должны свободно переходить из крови в спиномозговую жидкость и мозг, т.е. преодолевать гематоэнцефалический барьер, который защищает мозг от проникновения в него чужеродных веществ, растворенных в крови. Другим барьером для проникновения лекарственных веществ из крови к тканям органа-мишени являются стенки капилляров. Для большинства лекарственных веществ не очень высокой молекулярной массы этот барьер преодолим. Существует еще один барьер - плацентарный, отделяющий организм матери от плода. Он обычно легко проницаем для лекарственных веществ, поэтому отбор препаратов, предназначенных беременным женщинам, чрезвычайно строг. В целом лекарственная молекула кроме основной фармако-форной группировки, непосредственно отвечающей за терапевтический эффект, должна содержать гидрофильные и/или липофильные фрагменты (быть сбалансирована по ним), чтобы осуществлялся ее нормальный перенос к соответствующей системе организма.
При конструировании лекарственного препарата стараются учитывать приведенные выше факторы, вводя соответствующие химические группировки в потенциальное лекарственное вещество. Так, введение в структуру фенольных группировок, карбоксильных или сульфогрупп, основного или аммонийного атома азота (четвертичная соль) улучшает водорастворимость органической молекулы лекарственного вещества, изменяет ее основность или кислотность, усиливает, как правило, ее биодействие. Наличие н-алкильных цепей, их удлинение, а также введение галогенов, наоборот, повышает липофильность лекарственных веществ (растворимость в жировых тканях, которые могут служить лекарственным депо) и облегчает их прохождение через биомембраны. Разветвленные алкильные заместители и присутствие атомов галогенов затрудняет метаболизм (в частности, биоокисление) лекарственных веществ. Циклоалкильные группировки улучшают связывае-мость с биорецептором за счет ван-дер-ваальсовых сил. Использование лекарственных веществ с биоактивной спиртовой или карбоксильной группой в виде их сложных или простых эфиров изменяет полярность молекулы лекарственного вещества, улучшает проявление фармакологической активности и замедляет биодекарбоксилирвание. Биологические системы при действии на них синтетических лекарственных веществ часто не делают различия между веществами, в которых вместо, например, бензольного кольца присутствует пиридиновое, вместо фуранового - пиррольное или тиофеновое, т.е. замена одного плоского ядра на другое не сказывается существенным образом на полезном биодействии. Поэтому подобные замены могут составлять часть стратегии при дизайне синтетических лекарственных веществ для изменения полярности молекулы, введения различных заместителей в ароматическое кольцо (эта задача облегчается в случае замены бензольного ядра на %-избыточный гетероцикл), в целях усиления взаимодействия лекарственного вещества со специфическим рецептором и улучшения фармакологического действия препарата.
К настоящему времени выявлен ряд фармакофорных групп, введение которых в молекулу потенциального лекарственного вещества «прививает» ему нужную биоактивность. Например, наличие фенольной группировки может сообщать веществу антисептические свойства. Введение карбамидно-го фрагмента способствует проявлению снотворного эффекта. Диа-рил(аминоалкил)метановая группировка ответственна за антигистаминное действие и т.д. Учитывая все выше изложенное, анализ свойств и отбор соединений для синтеза состоял в генерировании виртуальных библиотек амидных, сульфамидных и карбдиамидных производных 4-К-бензо[ /]тиазол-2,6-диамина и 6-11-бензо[ /]тиазол-2,5-диамина, и в расчете фармакологически значимых дескрипторов соединений. Так, например, для построения комбинаторных библиотек амидных производных использовался массив из 169 кислот ароматического, алифатического, алициклического и гетероциклического строения, имеющих разнообразные функциональные группы (Приложение 1). На основании имеющихся исходных массивов была построена виртуальная библиотека, которую формировали на основе ряда критериев: молекулярная масса соединения (MW 500); логарифм распределения нейтральной формы вещества в системе 1-октанол-вода при рН 7,4 (logP 5, с оптимальным значением от 1 до 4); общее количество нетерминальных вращающихся связей (RotB 10); сумма доноров и акцепторов водородной связи (Ha+Hd 10) [198]. Аналогичным образом были построены виртуальные библиотеки сульфамидных и карбдиамидных производных 4-11-бензо[ /]тиазол-2,6-диамина и 6-К-бензо[й(1тиазол-2,5-диамина (Приложение 2).
Таким образом, выполненный дескрипторный анализ позволил из большого массива производных 4-К-бензо[ тиазол-2,6-диамина и 6-R-бензо[й(]тиазол-2,5-диамина отобрать кандидатов для синтеза, значения основных фармакокинетически значимых молекулярных параметров которых соответствуют требованиям современной концепции медицинской химии «сходство с лидерами».
