Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Синтез, кинетика и термодинамика реакций гетероциклических соединений на основе цис-2 бутен-1,4-диола 15
1.1 Формальная кинетика реакций конформеров простейшего типа 15
1.2 Кинетика реакций перекрестного типа 19
1.3 Апробация нового подхода в кинетике реакций конформеров на примере 2-замещенных 1,3-диоксациклогепт-5-енов 22
1.4 Исследование методом фотоэлектронной спектроскопии трансляции электронных эффектов заместителей в серии 2 замещенных-1,3-диоксациклогепт-5-енов 24
1.5 Влияние растворителя на конформационное равновесие кресло-твист 2-R-1,3-диоксациклогепт-5-енах 28
1.6 Использование подхода Кагайя для оценки электронодонорной способности конформеров кресло и твист 32
1.7 Кинетика бромирования по двойной связи 2-замещенных 1,3-диоксациклогепт-5-енов: роль конформеров кресло и твист в реакции электрофильного присоединения 41
1.8 Кинетика и термодинамика гидролиза модельных 2-замещенных 1,3-диоксанов и их семичленных ненасыщенных аналогов: роль конформеров кресло и твист в реакции гетеролитического типа 49
1.9 Кинетика реакции Карбони–Линдсея с 2-R-1,3-диоксациклогепт-5-енами. Роль конформеров кресло и твист в реакции концертного типа 59
ГЛАВА 2. Синтез и стереохимия реакций гетероциклических соединений на основе цис-2 бутен-1,4-диола 68
11.1 Стереохимия реакции Карбони-Линдсея 68
11.2 Стереохимия дигалоциклопропанирования 2-R-1,3 диоксациклогепт-5-енов 74
11.3 Стереохимия реакции Дильса-Альдера гексахлорциклопентадиена с 2-R-1,3-диоксациклогепт-5-енами 82
11.4 Стереохимия циклопропанирования 1,3-диоксациклогепт-5-ена этилдиазоацетатом 90
11.5 Стереохимия окисления и тионирования 2-замещенных 1,3 диоксациклогепт-5-енов и 2-трет-бутил-2-оксо-1,3,2 диоксафосфепина 91
11.6 Стереохимия получения 8,8-дихлоро-3,5-диокса-4-тиа-4 оксобицикло[5.1.0]октанов 95
11.7 Роль пространственной структуры замещенных ацеталей в
сольватационных процессах 97
ГЛАВА III. Синтез, стереохимия и свойства би- и трициклических соединений на основе витамина В6 108
III.1 Методология поиска кандидатов в лекарственные средства и преобразователи лазерного излучения 108
111.1.1 Общие сведения 109
111.1.2 Циклические ацетали и кетали пиридоксина
111.2 Cинтез циклических ацеталей и кеталей на основе пиридоксина 120
111.3 Cтереохимия ацеталей и кеталей пиридоксина 125
111.3.1 Пространственная структура ацеталей и кеталей пиридоксина по данным расчетных методов 125
111.3.2 Стереохимия производных семичленных ацеталей и кеталей в кристаллическом состоянии 135
111.3.3 Строение семичленных ацеталей и кеталей в конденсированной фазе 138
111.4 Синтез, структура и нелинейно-оптические свойства производных пиридоксина 151
111.4.1 Синтез и нелинейно-оптические свойства производных пиридоксина 151
111.4.2 Строение 2,4-динитрофенилпроизводных пиридоксина в кристаллической фазе 156
111.4.3 Структура 2,4-динитрофенилпроизводных пиридоксина в конденсированной фазе 163 Ш.4.4 Взаимосвязь структуры производных пиридоксина с нелинейно-оптическими свойствами 170
111.5 Антибактериальные свойства и антагонистическая активность по отношению к Р2-пуринорецепторам сульфаниламидных и сульфаниловых производных пиридоксина 176
111.5.1 Синтез сульфаниламидных и сульфаниловых производных пиридоксина 176
111.5.2 Антибактериальные свойства сульфаниламидных и сульфаниловых производных пиридоксина 180
111.5.3 Антагонистическая активность сульфаниловых производных пиридоксина по отношению к P2-пуринорецепторам 190
111.6 Антихолинэстеразные свойства семичленных ацеталей пиридоксина 194
111.6.1 Синтез производных пиридоксина – аналогов лекарственного препарата калимина 194
111.6.2 Антихолинэстеразная активность in vitro и острая токсичность in vivo карбамоилированных производных ацеталей пиридоксина 203
111.7 Cинтез 6-гидроксиметилзамещенных производных пиридоксина 209
III.7.1 6-Метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ол и циклические ацетониды на его основе 209
111.7.2 Модификация метильной группы 6-метил-2,3,4 трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола 214
111.7.3 Квантовохимическое исследование циклических ацетонидов 2,4,5,6-тетракис(гидроксиметил)пиридин-3-ола 217
111.7.4 Реакции окисления 6-гидроксиметилзамещенных производных пиридоксина 220
111.7.5 Реакции нуклеофильного замещения в ряду 6 гидроксиметилзамещенных производных пиридоксина 225
III.7.5.1 Реакции нуклеофильного замещения с
серосодержащими нуклеофилами на примере тиофенола 228
111.7.6 Синтез и антибактериальная активность фосфониевых солей на основе пиридоксина и 6-гидроксиметилпиридоксина 230
111.7.6.1 Синтез фосфониевых солей на основе пиридоксина и 6-гидроксиметилпиридоксина 231
111.7.6.2 Антибактериальная активность фосфониевых солей на основе пиридоксина и 6-гидроксиметилпиридоксина 239
111.7.6.3 Оптимизация химической структуры 5,6 бис(метилентрифенилфосфоний)-2,2,8-триметил-4H [1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида 241
111.7.6.3.1 Варьирование природы заместителей у ацетального атома углерода бисфосфониевой соли пиридоксина 242
111.7.6.3.2 Варьирование природы заместителей у атомов фосфора в пятом и шестом положениях бисфосфониевой соли пиридоксина 243
111.7.6.3.3 Варьирование природы противоионов бисфосфониевой соли пиридоксина 244
111.7.6.3.4 Антибактериальная активность и цитотоксичность бисфосфониевых солей 245
111.7.6.3.5 Оптимизация структуры бисфосфониевой соли пиридоксина 247
111.7.6.3.6 Антибактериальная активность и цитотоксичность бисфосфониевой соли, содержащей н-пропильный заместитель у ацетального атома углерода и п-толильные заместители у атома фосфора 248
III.7.7 Синтез и противовоспалительное действие производных пиридоксина, содержащих фармакофорную группу 249
Основные результаты и выводы 252
Заключение 255
ГЛАВА IV Экспериментальная часть 256
IV.1 Исходные вещества 256
IV.2 Физико-химические измерения 256
IV.3 Квантовохимические расчеты 260
IV.4 Параметры эксперимента порошковой ГВГ 260
IV.5 Методика изучения антибактериальной активности 261
IV.6 Методика определения скорости поглощения соединений 33(в,г), 35 клеточной культурой Rhodotorula glutinis с нарушенной клеточной стенкой 262
IV.7 Методика изучения противовоспалительной активности 263
IV.8 Методика изучения антихолинэстеразной активности in vitro и острой токсичности in vivo 263
IV.9 Методика изучения антагонистической активности 264
IV.10 Методика проведения кинетического эксперимента 266
IV.11 Методики получения соединений 267
Литература
- Кинетика реакций перекрестного типа
- Стереохимия реакции Дильса-Альдера гексахлорциклопентадиена с 2-R-1,3-диоксациклогепт-5-енами
- Cинтез циклических ацеталей и кеталей на основе пиридоксина
- Синтез фосфониевых солей на основе пиридоксина и 6-гидроксиметилпиридоксина
Введение к работе
Посвящается памяти профессора Казанского университета Климовицкого Евгения Наумовича
Исследование связи между строением соединений, в том числе и пространственным, их реакционной способностью, физическими и биологическими свойствами является одной из центральных проблем химических, технических и биологических наук. В настоящее время результативность решения этой сложной и многосторонней проблемы во многом зависит от уровня теоретических и экспериментальных подходов, сложившихся в различных областях науки: органической химии, стереохимии, физической органической химии, биологической, медицинской и технической химии. В области стереохимии, благодаря работам нобелевских лауреатов Одда Хадсена, Дерика Бартона, выдающегося исследователя Эрнеста Илиела и ряда других крупных ученых, был сформирован понятийный аппарат, развиты подходы к исследованию конформационных равновесий, установлены основные закономерности и многое другое. Весомый вклад в эту область внесла и Казанская химическая школа во главе с Арбузовым Б.А., его ученики и соратники. Благодаря их работам во второй половине 20 века были развиты различные физико-химические методы исследования, определены факторы, определяющие конформационное равновесие кислород-, сера-, селен-, фосфор-, мышьяк- и сурьмасодержащих гетероциклов, в том числе и равновесие кресло - некресловидная конформапия. При этом к началу 90-х годов прошлого столетия, на фоне выдающихся по глубине и широте охвата достижений в области статического конформапионного анализа и динамического в части скорости взаимопревращений конформеров, достижения в области реакционной способности конформеров были весьма скромными. Аналогичная ситуация сложилась и в области физической органической химии, в которой доминировали эмпирические подходы к анализу влияния среды на скорость и равновесие большого числа органических реакций, в то время как проблема влияния среды на положение конформационного равновесия была малоизученной. В области медицинской химии, несмотря на достигнутый прогресс в поиске высокоэффективных лекарственных средств, при целенаправленном синтезе биологически активных веществ, циклические ацетали использовались лишь в качестве одного из способов защиты гидроксильных групп при синтезе целевых соединений, а в качестве самостоятельных кандидатов в лекарственные средства не рассматривались. В области технической химии, при разработке органических материалов, способных к генерации второй гармоники лазерного излучения, циклические конформационно-неоднородные ацетали также не были исследованы. Желание внести определенную ясность в понимание обозначенных выше «белых пятен» и послужило основным мотивом для начала в 90-х годах прошлого века систематических исследований по синтезу, изучению пространственной структуры, реакционной способности, физических и биологических свойств широкого ряда конформационно-неоднородных шести- и семичленных гетероциклических соединений с ненасыщенными фрагментами. Выбор последних был обусловлен тем, что их введение существенно ограничивает число возможных конформаций, создавая тем самым объективные предпосылки для выявления количественных закономерностей с участием максимум трех различных
пространственных структур {кресло, ванна, твист). При этом в качестве модельных систем при исследовании фундаментальной проблемы - реакционной способности конформеров - были выбраны хорошо изученные в конформационном плане гетероциклические соединения на основе цис-2-бутен-1,4-диола (в первую очередь, ацетали), а при переходе к прикладному исследованию - поиску преобразователей лазерного излучения и лекарственных средств - ацетали пиридоксина. Последний является одним из ключевых коферментов, вовлечен в метаболизм с более чем 100 ферментами и участвует в процессе биосинтеза аминокислот, метаболизме углеводов, жирных кислот и липидов. Среди более тысячи синтезированных производных пиридоксина обнаружены вещества, проявляющие кардиопротекторную, ноотропную, радиопротекторную, антидепрессантную и другие виды активности. Однако, несмотря на достаточно большой задел в этой области, ацетали пиридоксина и 6-замещенные производные пиридоксина к началу настоящей работы были изучены явно недостаточно, что обусловлено экспериментальными сложностями при получении ряда высших ацеталей и проведении реакций замещения атома водорода в шестом положении пиридинового цикла. Вместе с тем не вызывает сомнений, что раскрытие их богатого синтетического потенциала может стать совершенно новым направлением как при разработке инновационных лекарственных средств пиридинового ряда, так и при создании высокоэффективных органических преобразователей лазерного излучения.
Цель настоящей работы состояла в синтезе, исследовании стереохимии, реакционной способности, физических и биологических свойств широкого ряда шести- и семичленных модельных и потенциально практически полезных ненасыщенных гетероциклических соединений на основе цис-2-бутен-1,4-диола и пиридоксина.
Для достижения поставленной цели были сформулированы и решены следующие основные задачи:
- разработка подходов к синтезу шести- и семичленных ненасыщенных
гетероциклических соединений на основе цис-2-бутен-1,4-диола и пиридоксина;
- разработка нового экспериментального подхода для исследования
кинетики реакций конформеров в процессах сложного типа;
исследование стереохимии реакций гетероциклических соединений на основе цис-2-бутен-1,4-диола;
изучение влияния среды на конформационное равновесие модельных ацеталей и циклических трисульфидов;
- исследование физических и биологических свойств ацеталей пиридоксина
с целью установления взаимосвязи «структура - биологическая активность» и
«структура - физические свойства».
Научная новизна полученных результатов состоит в следующем:
предложены новые и оптимизированы известные методы синтеза различных гетероциклических соединений на основе цис-2-бутен-1,4-диола и пиридоксина;
впервые разработан и апробирован на широком круге процессов экспериментальный подход к исследованию кинетики реакций конформеров в реакциях сложного типа;
впервые установлены закономерности влияния заместителей у ацетального атома углерода на стереохимию реакций дигалоциклопропанирования,
диенового синтеза, окисления и тионирования серии гетероциклических соединений на основе цис-2-бутен-1,4-диола;
- выявлены факторы, определяющие влияние среды на конформационное равновесие ряда модельных ацеталей и циклических трисульфидов;
- методом динамической ЯМР Н-спектроскопии и расчетными методами изучены процессы диастерео- и энантиотопомеризации ряда 9-замещенных ацеталей и кеталей пиридоксина;
впервые на примере антибактериальной, антихолинэстеразной, противовоспалительной активности и способности к преобразованию лазерного излучения в широком ряду ацеталей и кеталей пиридоксина установлена взаимосвязь «структура - биологическая активность» и «структура - физические свойства».
Практическая значимость:
Разработаны эффективные подходы к синтезу широкого ряда соединений на основе цис-2-бутен-1,4-диола и природного соединения - пиридоксина. Обнаружены соединения, обладающие практически полезными свойствами. Показано, что использование пиридоксинового «скелета» для доставки фармакофорных групп внутрь живой клетки является перспективным и многообещающим направлением медицинской химии. Экспериментами in vivo показано, что модификация семичленных ацеталей и кеталей пиридоксина, с использованием известного нестероидного противовоспалительного средства S-напроксена, приводит к значительному понижению токсичности этих производных на фоне высокой противовоспалительной активности. Азасульфонил- и фосфорсодержащее производное 6-замещенного пиридоксина in vitro показали высокую бактериостатическую активность по отношению к Staphylococcus aureus, сопоставимую с известными антибиотиками пеницилланового и цефалоспоринового ряда. Некоторые из исследованных соединений могут представлять интерес в качестве кандидатов в антихолинэстеразные, противовоспалительные и антибактериальные лекарственные средства. Производные семичленных кеталей пиридоксина проявляют способность к генерации второй гармоники лазерного излучения и могут представлять интерес для создания высокоэффективных органических лазерных преобразователей.
Полученные в рамках данной диссертационной работы результаты и сформулированные на их основе выводы, являются новым крупным научным достижением в органической химии, которое заключается в формировании новых воззрений на реакционную способность конформационно-неоднородных шести - и семичленных ненасыщенных гетероциклических соединений и создании на их основе практически полезных соединений.
Личный вклад автора состоит в выборе темы, постановке задач и целей исследования, выборе методов и путей их решения, интерпретации и обобщении полученных результатов и формулировке выводов. В ходе выполнения данной работы под научным руководством или соруководством автора было защищено семь диссертаций на соискание ученой степени кандидата химических наук.
Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликованы 33 статьи, в том числе 32 в журналах, рекомендованных ВАК, и получены 2 патента РФ. Основные результаты диссертационной работы докладывались на VII Международной конференции «Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах» (Иваново, 1998 г.), Всероссийской
конференции по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений (Санкт-Петербург, 1998 г.), XIX и XX Всероссийских конференциях по химии и технологии органических соединений серы (Казань, 1995, 1999 гг.), Поволжской региональной конференции «Физико-химические методы в координационной и аналитической химии» (Казань, 1999 г.), IX Всероссийской конференции «Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений» (Саратов, 2000 г), I Всероссийской конференции по химии гетероциклов (Суздаль, 2000 г.), I Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001 г.), Международной конференции " Reaction mechanisms and organic intermediates" (Санкт-Петербург, 2001 г.), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003 г.), I Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009 г.), II Региональной научно-практической конференции «Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений» (Казань, 2009 г.), итоговых научных конференциях Казанского университета (Казань, 1997, 1999, 2004, 2008, 2010, 2011 гг.).
Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 326 стр. машинописного текста, содержит 91 схему, 40 таблиц, 42 рисунка и состоит из введения, трех основных глав, экспериментальной части, выводов и списка литературы, насчитывающего 307 источников.
Работа выполнена в Химическом институте им. А.М.Бутлерова Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский (Приволжский) федеральный университет» и является частью исследований по основному научному направлению Химического института им. A.M. Бутлерова КФУ «Синтез, строение, реакционная способность и практически полезные свойства органических, элементоорганических и координационных соединений».
Автор выражает искреннюю благодарность д.х.н., проф. [Климовицкому Е.Н.
за всестороннее обсуждение полученных результатов, всем сотрудникам отделов прикладной химии, стереохимии и химии высоких давлений Химического института им. А.М.Бутлерова КФУ, сотрудникам НОЦ фармацевтики КФУ, д.х.н., проф. Бердникову Е.А. за помощь в интерпретации ЯМР-спектров, д.х.н., проф. Чмутовой Г.А., к.х.н. Звереву В.В., к.х.н. Маджидову Т.П. за проведение квантово-химических расчетов, д.х.н., проф. Литвинову И.А., д.х.н. Катаевой О.А., д.х.н. Губайдуллину А.Т., к.х.н. Лодочникой О.А., к.х.н. Криволапову Д.Б., к.х.н. Добрынину А.Б. за проведение рентгеноструктурного анализа, к.б.н. Никитиной Е.В. за определение антибактериальной активности, д.б.н., проф. Зобову В.В. за исследование антихолинэстеразной активности, к.б.н. Фаттаховой А.Н. и к.б.н. Иксановой А.Г. за определение противовоспалительной активности, д.х.н., проф. Клочкову В.В., к.ф-м.н. Шамсутдинову М.Н., к.ф-м.н. Гнездилову О.И. за проведение ЯМР-исследований, к.ф-м.н. Наумову А.К. за исследование нелинейно-оптических свойств, к.ф-м.н. Мусину Р.З. за съемку масс-спектров соединений, к.х.н. Штырлину Н.В. и к.х.н. Стрельнику А. Д. за помощь при оформлении работы.
Кинетика реакций перекрестного типа
Задачей настоящего раздела является рассмотрение кинетики реакций равновесных систем конформеров простейшего и сложного типов, а также их описание с использованием формализованного математического аппарата. В последующих разделах, описывающих экспериментальные результаты исследования, будет представлено современное понимание механизмов модельных реакций различных типов.
Классическими в области конформационного анализа производных циклогексана являются работы Бартона, увидевшие свет в начале 1950-х годов [1-3]. В них была надежно установлена роль и влияние пространственного положения различных заместителей на реакционную способность ряда соединений, в которых можно однозначно установить аксиальное или экваториальное положение заместителя, включая замещенные стероиды, терпены и декалины. Бартон показал, что экваториальные заместители в производных циклогексана увеличивают реакционную способность молекул, тогда как аксиальные заместители понижают ее. В качестве основной причины подобных различий Бартон называл различную стерическую доступность реакционноспособных центров при взаимодействии с атакующим реагентом.
В течение следующего десятилетия различными исследователями были сформулированы базовые теории, позволившие ответить на следующие ключевые вопросы: если молекула существует в двух конформациях А2 и А3 (А2 =М А3), каким образом ее свойства будут определяться к 32 соответствующими свойствами этих конформаций? Каким образом константы скорости к23 и к32 будут влиять на свойства молекулы? Можно ли рассчитать измеряемое свойство как средневзвешенное из свойств форм А2 и А3? Если в равновесии участвуют две или более конформации, каждая из которых может реагировать индивидуальным образом, то как равновесное состояние исходного субстрата способно влиять на состав и соотношение продуктов реакции?
Схема 1 демонстрирует простейшую кинетическую схему, проанализированную Кертином и Гамметом, а несколько позднее – Холнессом и Уинстейном. Она служит иллюстрацией ситуации, отражающей взаимосвязи между заселенностью и реакционноспособностью форм. А именно, данная схема описывает реакционноспособность молекулы, которая существует в виде двух находящихся в равновесии структур, каждая из которых способна приводить к различным продуктам.
Для указанной двухкомпонентной системы решение кинетического уравнения может быть основано на принципе Кертина-Гаммета, концептуально сформулированном в 1954 году [4]. В том случае, если скорость взаимоперехода двух исходных конформеров существенно превышает скорость реакции (k23, к32 » к21, к34), соотношение концентраций образующихся продуктов [А4ИА1] определяется разницей абсолютных энергий для переходных состояний соответствующих реакций. При этом должно соблюдаться необходимое условие, что из разных конформеров образуются различные диастереомерные продукты, а реакция протекает по первому (или псевдопервому) порядку. Более распространенным математическим выражением принципа Кертина-Гаммета является уравнение (1): [A4]/[Ai]oo = К (k34/k21), где К = k23/k32 (1) Продукты реакции образуются в соотношении, определяемом константами конформационного равновесия, а также отношением парциальных констант скоростей реакции конформеров. Этот же принцип может быть выражен посредством термодинамических величин при помощи диаграммы кинетической схемы 2.
Представленные выражения (1) и (2) являются эквивалентными по смыслу, однако уравнение (2) носит эвристический характер, поскольку значения фигурирующих в нем абсолютных свободных энергий не могут быть определены из кинетического эксперимента. Кроме того, мнимым является следующее из уравнения (2) отсутствие зависимости соотношения продуктов реакции от относительной устойчивости исходных соединений; энергетическая диаграмма реакции показывает, что получение эквивалентного выражения может быть основано на привлечении свободных энергий активации для каждой формы, а также их заселенности. Детальным рассмотрением данного вопроса, в том числе анализом различий в интерпретации принципа Кертина-Гаммета в научной литературе, занимался Н.С. Зефиров [5].
В работе [6] было выведено уравнение (3) для более общего случая, когда величины k23,k32 и к34, k2i являются сопоставимыми: Р = [A4]/[Ai] = К [(кз4 (к23 + к32 + к21))/(к21 (к23 + к32 + к34))] (3) Это выражение переходит в (1) при соблюдении ключевого для принципа Кертина-Гаммета условия (k23, к32 » к21, к34).
Впоследствии Уинстейн и Холнесс, а затем независимо Илиел с соавт. вывели уравнения, составляющие базовую основу кинетического метода в конформационном анализе [7, 8]. В этих уравнениях за основу взята суммарная константа скорости реакций субстратов, являющихся конформационно неоднородными и вступающих в реакции первого или псевдопервого порядка. Предложенное Уинстейном и Холнессом уравнение (4) определяет зависимость наблюдаемой константы скорости такой реакции от парциальных констант скорости [7].
Стереохимия реакции Дильса-Альдера гексахлорциклопентадиена с 2-R-1,3-диоксациклогепт-5-енами
В соответствии с подходом Кагайя, наблюдаемые при переходе от
тетрагидрофурана к ацеталю 1б высокочастотный сдвиг максимума поглощения полосы, соответствующей комплексу спирта с ацеталем 1б, а также относительное увеличение интенсивности полос димерных и олигомерных структур спирта свидетельствуют о том, что ацеталь 1б обладает меньшей электронодонорной способностью вследствие электроноакцепторного влияния второго атома кислорода. Из данных таблицы 4 также следует, что в ряду циклических ацеталей формальдегида относительная основность снижается в таком порядке: 1,3-диоксепан 1,3-диоксациклогепт-5-ен 1,3-диоксан 1,3-диоксолан. Относительно влияния заместителей у атома С2 на донорные свойства ненасыщенных семичленных ацеталей следует отметить, что наблюдаемая при этом картина является более сложной и не соответствует в общем случае ряду основности ацеталей, полученному при помощи метода ФЭС (см. раздел I.4). Например, в гомологическом ряду Н, Ме, Еt, i-Pr величины вторых и третьих вертикальных потенциалов ионизации понижаются довольно существенно ( 0,5 эв), хотя электронодонорные свойства соединений практически одинаковы в пределах экспериментальной погрешности. Однако, при переходе к спиро- и затем к трет-бутилзамещенному соединению мы видим существенное усиление водородной связи. Еще более неожиданные результаты наблюдаются для бензилиденового производного: его наибольшая в исследованном ряду основность не согласуется с электроноакцепторным характером ароматического фенильного заместителя. Из рассмотрения этих примеров становится очевидным, что наблюдаемые в ряду 1(а-е) тенденции не могут быть адекватно интерпретированы в рамках исключительно орбитальных характеристик кислородных атомов; необходимо введение дополнительного терма, описывающего стерические параметры заместителей [18, 32]. С учетом этого фактора постоянную донорную способность в ряду Н, Ме, Еt, i-Pr можно объяснить дуалистическим влиянием алкильных заместителей: повышение энергии МО с ростом положительного индуктивного эффекта заместителей компенсируется растущим стерическим экранированием реакционного центра в этом же ряду. Для дизамещенного ацеталя 1ж увеличение донорной способности можно объяснить преобладающим вкладом электронного эффекта заместителей. Однако, в отношении трет-бутильного производного, обладающего непропорционально большим стерическим термом, подобная упрощенная трактовка наблюдаемого брутто-эффекта является не вполне удовлетворительной, и для корректной интерпретации требуется учет еще одного, конформационного фактора [11].
Как было отмечено выше, для модельных соединений 1(а-г,е,ж) доля конформации кресло варьирует от 0 до 25%, однако введение трет-бутильного заместителя приводит к ее очевидному доминированию (80-85%). Следует при этом напомнить, что положение конформационного равновесия слабо зависит от полярности и протонодонорных свойств растворителя. С учетом этого факта можно сделать вывод, что в рамках подхода Кагайя при использовании в качестве растворителей ацеталей значения волновых чисел колебаний связи О-D для соединений 1(а-г,е,ж) характеризуют преобладающую конформацию протоноакцептора в твист-форме, а для соединения с объемным трет-бутильным заместителем 1д - в форме кресло. Идентификация полос, соответствующих комплексам минорных форм, в каждом отдельном случае весьма затруднительна вследствие их малой относительной заселенности, а также диффузности полос поглощений преобладающих структур и достаточно малых различий в их волновых числах (Av=12 см-1, таблица 4). Тем не менее, из полученных данных можно уверенно заключить, что в сравнении с конформацией твист форма кресло является более сильным протоноакцептором.
Для выяснения причин подобного усиления водородной связи в структурах с конформацией кресло были использованы квантово-химические методы расчета для Н-комплексов соединений в различных конформациях. Это теоретическое исследование было выполнено совместно с к.х.н., с.н.с. Зверевым В.В. (ИОФХ КНЦ РАН). Сравнительный анализ данных, полученных при помощи методов MNDO, AM1 и РМЗ, показал, что наиболее корректное описание ацеталей и их Н-комплексов достигается с использованием полуэмпирического метода AM 1. Аналогичный вывод при исследовании ацеталей типа 1 методами MNDO и AM 1 был сделан ранее в работе [38].
В соответствии с данными полуэмпирического метода AM1, твист-форма образует диастереомерные Н-комплексы цис- и транс-строения состава (1:1) с хлороформом и метанолом с одноцентровой водородной связью, тогда как форма кресло образует комплексы с двухцентровой водородной связью.
При исследовании Н-комплексов в форме кресло были идентифицированы два локальных минимума, соответствующих двум структурам, имеющим различное пространственное расположение молекул метанола. В одной из этих структур водородная связь образуется путем взаимодействия водородного атома протонодонорной молекулы с одним из атомов кислорода в семичленном цикле. Величина энергии образования этого комплекса равна -13,1 кДж/моль, при d 2,19 и рассчитанном значении частоты v 3468 см-1. Более стабильным является другой комплекс, в котором молекула ацеталя предоставляет оба электронодонорных центра протонодонору, в результате чего образуется двухцентровая водородная связь (рис. 2).
Cинтез циклических ацеталей и кеталей на основе пиридоксина
Для отнесения углеродных атомов был использован метод офф-резонанса, а анализ спектров диастереомеров был выполнен в соответствии с относительными интенсивностями сигналов. Дифференциацию атомов С2 6, С7 811 отдельно не проводили. Для фенил- и трет-бутилзамещенных аддуктов спектральная картина в целом является идентичной, хотя для последнего в области сигналов С2 6 и С7 811 расположение линий несколько отлично. Для изомерных соединений 4д и 5д, в отличие от таковых для фенил- и метилпроизводных, в области 160 м. д. наблюдаются 4 выраженных сигнала углеродных атомов карбонильных групп.
Спектро-структурная корреляция была проведена на примере изомера 56, выделенного в конфигурационно чистом виде (см. рисунок 6).
Полученная из данных ЯМР 13С диастереоселективность реакции свидетельствует о кинетическом контроле реакции, поскольку эпимеризация смеси изомеров на примере 46, 56 в толуоле приводит к существенному изменению диастереоселективности (de=67%), а для трет-бутильного соединения в условиях эпимеризации равновесие полностью сдвинуто в сторону экзо-аддукта. Отдельным экспериментом также было показано, что введение в реакцию оснований Бренстеда (например, пиридина в количестве 2%), способных нейтрализовать возможные примеси, не изменяет стереохимического итога. Данные по диастереоселективности реакции в различных растворителях приведены в таблице 15.
Выше, на основе кинетических исследований установлено, что в неполярном растворителе диоксане форма кресло реагирует в 3.4 раза быстрее, а в диполярном апротонном растворителе ацетоне - в 1.4 раза. Эти различия обусловлены исключительно разницей энергий переходных состояний, поскольку положения равновесия форм кресло и твист в исследованных средах одинаковы. Сделан вывод, что растворитель включается в механизм трансляции электронных эффектов на реакционный центр, а наблюдаемое явление представляет собой кооперацию эффектов растворителя и стереоэлектронных эффектов конформеров.
С этих позиций строго установленное влияние среды на селективность реакции, казалось бы, позволяет провести некоторую аналогию с кинетическими данными. А именно, при переходе от неполярных растворителей к диполярному апротонному ацетону наблюдается снижение селективности в исследуемом ряду ацеталей. Однако, обращает на себя внимание, что во всех случаях в условиях кинетического контроля доминирует тот же экзо-изомер, что и в условиях термодинамического контроля. При этом с ростом объема заместителей у ацетального атома углерода диастереоселективность увеличивается. Поскольку реакция Карбони-Линдсея относится к типичному случаю реакций последовательного типа с предравновесной стадией, полученную картину можно легко объяснить термодинамической выгодностью промежуточного экзо-аддукта Дильса-Альдера. Проведенные нами расчеты методом АМ1 на примере метилзамещенного соединения подтверждают это предположение: вследствие стерических эффектов со стороны заместителя у ацетального атома углерода промежуточный экзо-аддукт в конформации семичленного цикла твист на 2 ккал/моль выгоднее своего эндо-изомера. Аналогичная картина наблюдается и для изомеров в форме кресло (см. выше).
Относительно же влияния природы растворителя на диастереоселективность процесса можно высказать следующие соображения. Согласно данным метода АМ1 дипольный момент метилзамещенного эндо-изомера составляет 2.3 D, а экзо-изомера – 2.0 D. Не исключено, что заметное снижение диастереоселективности процесса при переходе к полярному растворителю (ацетону) обязано наложению двух противоположных факторов: стерическое отталкивание со стороны заместителей у ацетального атома углерода обеспечивает доминирование экзо-изомера, а стабилизация аддукта за счет полярности среды – более полярного эндо-изомера.
Как и в случае родственных ацеталей реакции проходят мягко при комнатной температуре и с хорошими выходами приводят к бициклическим дигидропиридазинам, имеющим 1,4-диеновую систему. Состав и структура образующихся соединений подтверждены данными элементного анализа, ЯMP 13С и рентгеноструктурного анализа. Согласно спектрам ЯМР 1Н и 13С реакционных смесей, присоединение монозамещенных дитиоацеталей 6(в-д) проходит высокодиастереоселективно, и аддукт 7(B-Д) образуется в виде только одного экзо-диастереомера.
В спектрах ЯМР 13С метоксикарбонильные группы неидентичны и проявляются парой сигналов метоксильных и карбонильных групп. Химические сдвиги атомов С2, С4 и С6 характерны для эндоциклических дитиоацетальных атомов углерода вместе с наблюдаемой тенденцией слабопольного сдвига сигнала атома С4 в ряду заместителей Н Me Ph t-Bu от 37 до 68 м.д.
Заключение об экзо-конфигурации этих аддуктов сделано после проведения рентгеноструктурного исследования соединения 7в, в котором атомы водорода при атомах углерода в одинаковой sp3-конфигурации (С1 и С4) находятся в трансоидном положении (рис. 7).
Остановимся на стереохимических особенностях реакции 3,6 дикарбометокситетразина с монозамещенными дитиоацеталями 6(в-д), приводящей исключительно к экзо-аддуктам. По данным динамической спектроскопии ЯМР 1Н, для дитиоацеталей 6(а,в-д) при -105С в CS2 характерно равновесие форм кресло и ванна с экваториальным расположением заместителей у монозамещенных производных [100]. В настоящей работе эти сведения дополнены расчетами энергий образования форм кресло, ванна и твист для соединений 6(в-д) полуэмпирическим методом AMI. Оказалось, что конформация кресло является самой стабильной во всех случаях (форма ванна менее выгодна на 1.1 ккал /моль, а форма твист - на 1.75-2.1 ккал/моль). Термодинамическая устойчивость промежуточного экзо-аддукта диенового синтеза на примере метилзамещенного соединения, как и в случае кислородных аналогов, также оказалась выше на 3.5 ккал/моль по сравнению с эндо-изомером. Таким образом, мы полагаем, что в реакции Карбони-Линдсея 3,6 дикарбометокситетразина с ацеталями ряда 1 и его тиоаналогами 6 диастереоселективность реакции определяется термодинамической устойчивостью промежуточных аддуктов диенового синтеза. Во всех случаях доминирует менее стерически загруженный экзо-аддукт диенового синтеза, который и формирует наблюдаемый стереохимический результат.
Синтез фосфониевых солей на основе пиридоксина и 6-гидроксиметилпиридоксина
Селективная модификация пиридоксина, как правило, проводится с использованием защиты одной или нескольких функциональных групп молекулы. При этом чаще всего используются циклические ацетониды, а не ацетальные или другие кетальные группировки, в качестве защиты гликолей [241-243], что связано с легкостью их введения, устойчивостью в нейтральных и щелочных условиях, а также легкостью снятия в мягких условиях кислотного гидролиза.
Циклический шестичленный ацетонид пиридоксина 3,4-O изопропилиденпиридоксин получен с количественным выходом путем конденсации пиридоксина с ацетоном в присутствии большого избытка хлороводорода [244, 245]. Несколько позднее Коритником был получен его семичленный изомер 4,5-О-изопропилиденпиридоксин [245]. Основную роль в протекании реакции по тому или иному пути играет концентрация кислотного катализатора: при высоких концентрациях катализатора (не менее 14% HCl от массы раствора) образуется термодинамически стабильный шестичленный кеталь, а в более мягких условиях (4% HCl от массы раствора) получается продукт кинетического контроля - семичленный изомер (схема 39).
Схема В более поздней работе в качестве кислоты Бренстеда использовалась также и п-толуолсульфокислота [246]. При четырехкратном мольном избытке катализатора был получен шестичленный кеталь, а при эквимолярном пиридоксингидрохлорида соотношении п-толуолсульфокислоты семичленный (схема 40).
В работах [247, 248] методами спектроскопии ЯМР 1Н и 13С исследованы структуры изомерных шести- и семичленных ацетонидов. Относительная термодинамическая невыгодность семичленного кеталя была показана путем проведения перегруппировки последнего в условиях получения шестичленного кеталя, когда использовали карбонильную компоненту в качестве растворителя и большой избыток катализатора [244]. При малой концентрации катализатора семичленный кеталь был стабилен даже в течение суток. На основании этого авторами было сделано заключение, что определяющим фактором является концентрация кислотного катализатора, а не время и температура реакционной смеси [247]. Позднее, однако, было показано, что при использовании вместо диполярного протоноакцепторного растворителя (ацетона) неполярного апротонного дихлорметана даже при очень малых концентрациях кислотного катализатора наблюдается образование термодинамически стабильного шестичленного ацетонида [249]. Авторы объясняют это тем, что протонирование донорного атома кислорода растворителя, с одной стороны, приводит к существенному уменьшению кислотности среды, а с другой -увеличению энергии активации вследствие более высокой стабилизации в полярной среде диполярных интермедиатов (А, В и С) на фоне переходных состояний (D и Е) (схема 41).
С целью поиска соединений-лидеров и установления взаимосвязи структуры производных ацеталей пиридоксина c их биологической активностью был синтезирован ряд производных пиридоксина.
Синтез ацеталя 27а проведен по известной в литературе методике [245] взаимодействием пиридоксин гидрохлорида с карбонильным соединением (схема 42). В качестве катализатора использовали хлористый водород. Аналогичная процедура оказалась успешной и в реакции конденсации пиридоксина с ацетальдегидом. Существенным недостатком этой методики является применение большого избытка карбонильного соединения (40-60-кратный избыток).
Схема 42 Однако, при применении этой методики в синтезе гетероциклов с другими заместителями у ацетального атома углерода (например, i-Pr, t-Bu), даже при широком варьировании условий реакции (температура, количество катализатора, время реакции, соотношение реагентов), желаемого результата достигнуто не было. Поэтому, эти соединения мы попытались получить по реакции Кондратьевой в условиях высокого внешнего давления (схема 43):
Установлено, что даже в достаточно жестких условиях (5000 атм., 80-120 С), реакция протекает медленно (4-16 часов) и, судя по данным ТСХ, сопровождается значительным осмолением. Дальнейшая разработка реакционной смеси позволила выделить целевые продукты с выходами не более 35 %, что намного ниже описанных в патентной литературе ((70 - 80) % в пересчете на пиридоксин после гидролиза ацеталей).
Более успешной оказалась предложенная в работе [250] методика с использованием в качестве растворителя диметилсульфоксида, осушенного над молекулярными ситами 4. Ацетали 27(д-ж) были получены с достаточно хорошими выходами. При этом, в отличие от методики Коритника, в этом случае не требуется большого избытка карбонильного соединения, реакция протекает в мягких условиях за 2-4 часа с выходом семичленных ацеталей около 60 % (схема 44).
