Содержание к диссертации
Введение
1 Синтез и свойства 2-аминобензгидролов, 2- аминобензгидриламинов и тетрагидробенздиазепинов. обзор литературы 9
1.1 Синтез и свойства 2-аминобензгидролов 9
1.1.1 Восстановление 2-амшюбензофенонов 9
1.1.2 Орто-гидроксибензилирование N-замещенных анилинов 12
1.1.3 Другие методы 16
1.2 Синтез 2-аминобензгидрил аминов 21
1.2.1 Аминирование бензгидролов 21
1.2.2 Восстановление иминов бензофенонов 30
1.3 Восстановление 1,4-бенздиазепинов 33
1.3.1 Электрохимическое восстановление 38
1.4 Окисление 1,4-бенздиазепинов 39
2 Обсуждение результатов 42
2.1 Синтез N-замещенных 2-амино-5-нитробензофенонов 42
2.2 Исследование некоторых закономерностей восстановления N-замещенных2-амино-5-нитробензофенонов 58
2.3 Синтез бензоксазинов 64
2.4 Алкилирование2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1Н-І,4-беііздиазепина..66
3 Экспериментальная часть 71
3.1 Синтез 2-хлор-5-нитробензофенона 74
3.2 Арилирование аминов 2-хлор-5-нитробензофеноном 76
3.3 Окисление N-замещенных 2-амино-5-нитробензофенонов 81
3.4 Восстановление N-замещенных 2-амино-5-нитробензофенонов 84
3.5 Синтез производных мета-нитр о бензойной кислоты 88
3.6 Синтез производных 2-пиперазино-5-нитробензофенона 91
3.7 Синтез и аминирование бензоксазинов 93
3.8 Ацилирование 5-замещенных 2-аминобеизофенонов 97
3.9 Синтез 1,4-бенздиазепинов циклизацией амидов 99
3.10 Алкилирование 1,4-бенздиазепинов 103
Выводы 113
Список литературы 115
Приложения
- Орто-гидроксибензилирование N-замещенных анилинов
- Окисление 1,4-бенздиазепинов
- Исследование некоторых закономерностей восстановления N-замещенных2-амино-5-нитробензофенонов
- Синтез производных 2-пиперазино-5-нитробензофенона
Введение к работе
Бензгидрильные фрагменты входят в структуру лекарственных средств различного спектра действия, таких как антигистаминные препараты, ч. анальгетики, нейролептики, снотворные препараты, средства для лечения паркинсонизма и др. [1-12]. Частным случаем соединений, содержащих подобный фрагмент, являются транквилизаторы 1,4-бенздиазепинового ряда [13-16]. Благодаря уникальным психотропным свойствам 1,4-бенздиазепинов, открытых в середине прошлого века [17] исследования в области синтеза различных производных этого класса получили широкое распространение в промышленно развитых странах, в том числе и в России.
Для производных бенздиазепинов детально изучено влияние заместителей на их биологическую активность [2, 14-16]. Результатом такого планомерного изучения явилось создание таких лекарственных средств, как флунитразепам, темазепам, флуразепам [18-20]. В тоже время недостаточно представлены работы по синтезу и изучению связи структура - биологическая активность в ряду гидрированных производных бенздиазепинов, а также их нециклических аналогов. Поэтому поиск новых и совершенствование известных методов синтеза перспективны, а создание новых структур, содержащих диарилметановый фрагмент актуально.
Так как 1,4-бенздиазепины представляют собой конденсированные гетероциклические системы, состоящие из бензгидгильного фрагмента и 1,4-диазепинового ядра [2,21-22], присутствие в их молекуле аминной (а в случае 1,4-бенздиазепинонов амидной) и иминной связи позволяет предположить, что полученные в результате Ni-Q и N4-C5 расчленения вещества, могут оказаться перспективными в качестве исходных соединений в синтезе циклических и нециклических аналогов 1,4-бенздиазепинов [23-25].
При разрыве N1-C2 связи образуются замещенные орто-аминобензгидриламины, среди которых найдены структуры, проявляющие холинолитическое, противогрибковое, муколитическое действия и др. [1-6].
Расчленение N4-C5 связи приводит к алкилированным (или ацилированным) бензгидрильным производным с различными гетероатомами, связанными с диарилметановым фрагментом. Подобные фрагменты входят в структуру лекарственных средств различного спектра действия: антигистаминные препараты; препараты, улучшающие мозговое кровообращение; «мягкие» транквилизаторы и др. [1-12].
При одновременном расщеплении амидной (аминнои) и иминной связей можно подойти к замещенным орто-шшо- и оршо-галогенбензофенонам. Как показывает анализ литературных данных, кетоны такого типа оказались удобными исходными соединениями для получения ряда гетероциклических систем - бензоксазинов, бензотриазоцинов, бензодиазепинов и др. [26-29].
В этой связи поиск общих препаративных методов синтеза структур, отвечающих подобным расчленениям открывает новые подходы для целенаправленного поиска соединений 1,4-бенздиазепинового ряда и их аналогов с ценными свойствами.
Целью работы является разработка простых препаративных методов получения гидрированных бенздиазепинов, а также их циклических и нециклических аналогов.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
синтез на основе доступного 2-хлор-5-нитробензофенона бензгидрильных производных аминов;
синтез бензоксазинов с последующим их аминированием до диалкиламинобензгидрилов;
синтез моноарилированных бифункциональных аминов;
разработка на основе водного раствора этилендиамина способа получения 2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1Н-1,4-бенздиазепина - исходного
соединения в синтезе гидрированных 1,4-бенздиазепинов, а также ключевого промежуточного продукта в синтезе нитразепама.
- синтез N-алкилированных и N-ацилированных производных
гидрированных 1,4-бенздиазепинов.
Научная новизна:
изучено поведение производных 2-амино-5-нитробензофенона в реакциях восстановления;
впервые показана возможность окислительного деалкилирования N-алкилзамещенных2-амино-5-нитробешофенонов;
разработан новый одностадийный метод синтеза фенилбензоксазинов;
на примере синтеза 2-амино-5-нитробензгидрилморфолина показана принципиальная возможность получения диалкиламинобензгидрилов при аминировании фенилбензоксазинов;
разработан простой способ получения N-алкил- и N-ацилзамещенных производных гидрированных 1,4-бенздиазепинов.
Практическая значимость. Разработан препаративный метод синтеза Н-моно-(2-замещенных-4-иитрофенил)пиперазинов, который позволяет получать нециклические аналоги 1,4-бенздиазепинов.
Предложен простой способ получения диалкиламинобензгидрилов, дающий возможность получать подобные соединения из фенилбензоксазинов в одну стадию с удовлетворительным выходом.
Показана возможность замены безводного этилендиамина на его 70%-ный водный раствор в процессе получения 2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1Н-1,4-бенздиазепина - промежуточного продукта в синтезе нитразепама и гидрированных 1,4-бенздиазепинов.
Разработан общий метод синтеза 1-ацил- и 4-алкилзамещенных 1,4-бенздиазепинов, среди которых могут быть найдены вещества, обладающие биологической активностью.
7 Достоверность результатов подтверждается применением современных химических и физико-химических методов исследования, выполненных на оборудовании с высоким классом точности.
Апробация работы. Основные положения и результаты диссертации представлены и обсуждены на Всероссийских научно-практических конференциях "Прикладные аспекты совершенствования химических технологий и материалов" г. Бийск, 1997, 1998; Региональной научно-практической конференции "Наука и технологии: реконструкция и конверсия предприятий" г. Бийск, 1999; Всероссийской научно-технической конференции "Лекарственные средства и пищевые добавки на основе растительного сырья" г. Бийск, 2001; Всероссийской научно-технической конференции "Наука-производство-технология-экология" г. Киров, 2006; IX международной научно-практической конференции "Химия - XXI век: новые технологии, новые продукты" г. Кемерово, 2006; VII Всероссийской научно-технической конференции "Новые химические технологии: производство и применение" г. Пенза, 2006; Международной научной конференции "Химия, химическая технология и биотехнология на рубеже тысячелетий" г. Томск, 2006.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК,
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов, библиографического списка, включающего 134 наименования, приложений. Текст работы изложен на 129 страницах основного текста, в том числе 17 таблиц.
Работа выполнена в лаборатории кафедры «Биотехнология» Бийского технологического института (филиала) Государственного образовательного учреждения высшего, профессионального образования «Алтайский государственный технический университет им. И.И. Ползунова». Автор выражает глубокую благодарность и искреннюю признательность научному руководителю Севодину Валерию Павловичу за полезные замечания и консультации, поддержку и помощь в работе.
Орто-гидроксибензилирование N-замещенных анилинов
Долгое время до конца неизученным являлся метод специфического орто-гидроксибензилирования и гидроксилалкилирования первичных и вторичных анилинов. Этот метод подробно рассмотрен в [34, 35]. Исходным соединением для синтеза бензгидролов является легкодоступный вторичный анилин, который предварительно переводят действием трихлорида бора в анилинодихлорборан, затем обрабатывают бензальдегидом в присутствии третичного амина, необходимого для связывания выделяющегося в результате реакции НС1. Реакция предположительно проходит через промежуточную циклическую структуру, изображенную на схеме 2 в квадратных скобках. Замена трихлорида бора на более слабую кислоту Льюиса, например трихлорид алюминия, приводит исключительно к продукту межмолекулярного присоединения - 4,4/-диаминотрифенилметану (Схема 1.3) [36]. Поэтому для получения, например, 2-(сс-гирдроксибешил)анилина применялись многостадийные методы, которые сводились к получению 2-аминобензофенона и восстановлению последнего до "гидрола". Процесс проводился двумя способами. 1. В две стадии через анилинодихлорбораны. 2. Непосредственно из вторичного анилина и бензальдегида, без выделения промежуточных соединений. Выходы бензгидролов независимо от способа получения неизменно высоки, отличие состоит лишь во времени реакции. По второму способу реакция проходит практически мгновенно.
По этому способу были получены бензгидролы, представленные в таблице 1.2 Согласно данным таблицы 1.2 даже слабоосновный 4-нитро-Ы-метиланилин реагирует с бензальдегидом, давая хорошие выходы бензгидрола 1.16 и 1.17. В случае З-хлор-К-метил анилина, в результате реакции получается два продукта, а именно, 1,20 и 1.5. Предложенный метод применим ко вторичным анилинам и ароматическим альдегидам, имеющим как электронодонорные, так и электроноакцепторные заместители. Исключение составляет реакция между вторичным анилином, имеющим в о-положении к амино-группе такие заместители, как С1 или метокси-группа. В этом случае реакция не идет, что объясняется слабой кислотностью промежуточного продукта, обусловленной координацией заместителей. Необходимо отметить, что реакция орто-гидроксибензилирования применима только в том случае, если в качестве субстрата был взят вторичный анилин, в случае использования незамещенного анилина реакция с бензальдегидом приводит исключительно к бензилиденанилину. Это объясняется нестабильностью промежуточного анилинодихлорборана и спонтанным образованием из него бензилиденанилина. Интересным на наш взгляд является подход к бензгидролам, связанный со спецификой пиридинового цикла. Представленная схема 1.4 опубликована в работе [37]. Известно, что гидролиз 2-азидобензофенонов (IV) дает 3-фенилантранилы (V), которые, в свою очередь, при высоких температурах перегруппировываются в акридоны (VI). Поскольку 2-(0-аминобензоил)пиридины (III) легко доступны, то и 2-(а-азидобензоил)пиридины (IV) можно получить обычным способом.
Гидролиз соединений IV дает антранилы V с выходами от 51 % до 82 %. При гидролизе дибромпроизводного IV в тех же условиях была получена смесь антранила V и внутренней соли VI с выходами 43 % и 41 % соответственно. В то время, как антранилы V относительно стабильны при температуре 112 С (кипячение в толуоле), при температуре 215 С (кипячение в трихлорбензоле) они перегруппировываются с высоким выходом во внутренние соли 4, которые при нагревании с диметилсульфатом дают N-метилсульфат VII. Далее при восстановлении соединения VII цинком в уксусной кислоте получают метиламинокарбинол I с выходом 36 %. В работе [38] был получен ряд бензгидролов, имеющих в своей структуре пятичленные гетероциклы, реакцией гетероарилирования замещенных 2-нитробещальдегидов (схема 1.5). Выходы и константы этих соединений приведены в таблице 1.3. Необходимые металлоорганические производные гетероциклов (R-M) были получены обменом галоген-металл, или металлированием (обменом водород-металл) родственных гетероциклов согласно схеме
Окисление 1,4-бенздиазепинов
Получение N-окисей проводят действием надкислот или перекиси водорода согласно схеме [60, 61]: Дигидро- и тетрагидро-1,4-бенздиазепины окисляются четырехокисью рутения, хромовым ангидридом, двуокисью селена, окисью серебра до 1,4-бенздиазепин-2-онов [62-641: Тетрагидро-1,4-бенздиазепины и дигидро-1,4-бенздиазепины окисляются четырехокисью рутения в дигидро-1,4-бенздиазепин-2-оны, тогда как хромовый ангидрид, двуокись селена и окись серебра окисляют тетрагидро-1,4-бенздиазепины в тетрагидро-1,4-бенздиазепин-2-оны. В случае замещенных в положении 2 дигидро-1,4-бенздиазепинов гидроксилом или хлорметилом окисление по положению 2 возможно перманганатом калия [65] или хромовым ангидридом [66], соответственно. При фотохимическом окислении тетрагидро-1,4-бешдиазепинов в среде диметилсульфоксида были получены дигидро-1,4-бенздиазпин-2-оны [67]: Окисление дигидро- и тетрагидро-1,4-бенздазепинов до амидов, как правило, проводят окисляющим агентом, содержащим кислород в комбинации с металлом, имеющим валентность выше, чем основная, выбранным из группы V, Сг, Мл, РЬ. При окислении «хроматным агентом» (QO3+H2SO4) в среде ацетона или ледяной уксусной кислоты выход целевого продукта составляет всего 24 % [62-63, 69]. При замене «хроматного агента» на окислительную смесь насыщенного кислого водного раствора Na2Cr207 (или К2Сг2С 7) в среде ацетона или ацетонитрила выход амида составил от 90 до 93 % [68]. Как видно из обзора литературы, благодаря своей полифункционалыюсти (а именно наличия C=N, NH, СН2 и С=0 групп), 1,4-бенздиазепины, их производные и структурные аналоги открывают широкие возможности для получения соединений, обладающих интересными химическими и фармакологическими свойствами. В качестве исходного соединения для синтеза производных ряда N-(MOHO-и Ы,Ы-дизамещенных) 2-амино-5-нитробензофенонов представлялось целесообразным использовать 2-хлор-5-нитробензофенон, так как применение промышленного способа получения N-замещенных 2-аминобензофенонов восстановлением антранилов [26, 70] ограничено природой заместителя в положении 5 бензольного кольца.
Кроме того, 2-хлор-5-нитробензофенон является доступным соединением и вступает в реакцию нуклеофильного замещения с первичными и вторичными аминами независимо от их строения. Синтез 2-хлор-5-нитробензофенона осуществлен нами из орто-хлорбензойной кислоты в две стадии по следующей схеме: При этом выход 2-хлор-5-нитробензофенона зависит от фактора нитрующей активности, модуля, условий нитрования (концентрация и температура) и качества, применяемого на стадии ацилирования по реакции Фриделя-Крафтса, хлористого алюминия. Зависимость выхода 2-хлор-5-нитробензофенона от количества хлористого алюминия, пошедшего на реакцию, показана в таблице 2.1. Невысокий выход 2-хлор-5-нитробензофенона во всех трех опытах обусловлен тем, что наряду с целевым продуктом, реакционная масса содержит примесь дифенилсульфоксида, которая образуется из тионилхлорида и бензола в условиях реакции Фриделя-Крафтса и обнаружена нами по данным ТСХ. Для этого дифенилсульфоксид был получен нами в качестве свидетеля для ТСХ по схеме 2.2: Реакция амииирования 2-хлор-5-нитробензофенона (схема 2.3) проводилась в типичных для подобных превращений условиях: апротонный полярный растворитель, время реакции от 0,5 до 8 часов при температуре от 55 до 130 С в зависимости от природы исходного амина и применяемого растворителя. Эта зависимость для ряда синтезированных N-замещенных 2-амино-5-нитробензофенонов приведена в таблице 2.2. растворителя. Эта зависимость для ряда синтезированных N-замещенных 2-амино-5-нитробензофенонов приведена в таблице 2.2. Согласно данным таблицы, оптимальная продолжительность процесса арилирования аминов составляет 30 мин. Увеличение продолжительности реакции нецелесообразно, так как выход арилированного продукта увеличивается незначительно. Высокие выходы полученных аминов хорошо согласуются с наличием в бензольном кольце электроноакцепторной нитрогруппы. При проведении реакции арилирования в диметилформамиде наряду с целевым продуктом возможно образование Ы,М-диметиламинного производного, но в условиях опыта было показано, что образование побочного продукта не наблюдалось. Низкий выход 2-амино-5-нитробензофенона при проведении реакции арилирования в этиленгликоле обусловлен образованием около 25 % (по данным ВЭЖХ) имина 2-амино-5-нитробензофенона, который легко гидролизуется при кипячении с разбавленной соляной кислотой до целевого продукта согласно схеме 2.4 [71]: Условия реакции, выходы и константы полученных соединений приведены в таблице 2.3. В ИК-спектрах полученных аминокетонов III в области 3200-3460 см 1 имеются полосы поглощения свободных и водородносвязанных групп N-H, карбонильной группы при 1628-1640 см" и другие полосы, обычно регистрируемые для ароматических систем, подтверждающие структуру полученных соединений. В УФ-спектрах имеются три полосы поглощения: первая характеризует бензольное кольцо (202-205 нм), вторая - сопряженную с бензольным кольцом аминогруппу (226-258 нм), а третья - нитрогруппу (360-388 нм) [72]. Физико-химические характеристики синтезированных N-замещенных 2-амино-5-нитробензофенонов представлены в таблице 2.4. Для N-алкил- и N-бензилзамещенных 2-амино-5-нитробензофенонов показана возможность удаления алкильной (бензильной) группы [73].
Расщепление связи C-N нами проведено по реакции окислительного деалкилирования хромовым ангидридом в уксусной кислоте. Отмечено, что продуктами реакции являются карбонильные соединения и 2-амино-5-нитробензофенон, который оказался стабилен в условиях реакции и выделен из реакционной массы во всех случаях с выходом 75 %: Бензальдегид и ацетофенон удалены из реакционной массы отгонкой с водяным паром, а адипиновая кислота - через образование ее натриевой соли. Полученные таким образом карбонильные соединения идентифицированы по заведомо известным образцам. В литературе довольно подробно исследованы реакции нуклеофильного замещения о/?шо-замещенных «ара-хлорнитробензолов аминами [74, 75]. В тоже время условия моноарилирования алифатических диаминов исследованы недостаточно, а арилированию пиперазина посвящены единичные работы [76, 77]. Это связано с наличием в молекуле пиперазина двух равноценных реакционных центров. В связи с этим для получения монозамещенного пиперазина необходимо либо защитить одну из функциональных групп, либо подобрать условия реакции, в которых основным продуктом будет моноарилированный пиперазин. Обычно в качестве защитных групп используют ацильные [78-80]. Однако, при получении моноацильных производных бифункциональных аминов необходимо решать те же задачи селективного ацилирования одной из функциональных групп. А при использовании тозильной защиты кроме решения проблемы селективности добавляется, как правило, проблема удаления защитной группы [81]. Моноарилирование пиперазина описано в работе [76]. При мольном соотношении реагентов 1:2 преимущественно образуется продукт моноарилирования. Соотношение 1:1 приводит к смеси продуктов моно- и диарилирования, а при соотношении 2:1 образуется исключительно диарилпроизводное VIII.
Нами показано, что для получения продукта моноарилирования целесообразно постепенно прибавлять 2-хлор-5-нитробензофенон I к нагретому до 55 С раствору амина. Так же установлено, что на соотношение продуктов реакции существенное влияние оказывает температура и используемый растворитель. При температуре от 50 до 65 С в изопропиловом спирте образуется исключительно продукт моноарилирования, а при повышении температуры до 75 С и более и замене изопропилового спирта на этиленгликоль или диметилсульфоксид увеличивается количество продукта бисарилирования. Образование продукта бисарилирования нами доказано встречным синтезом. Диарилпиперазин VIII был получен из монопроизводного с количественным выходом [82]. По разработанной нами методике продукты моноарилирования VI и VII были получены для 2-хлор-5-нитробензойной кислоты IV и ее метилового эфира V по схеме 2.6.
Исследование некоторых закономерностей восстановления N-замещенных2-амино-5-нитробензофенонов
Для получения функциональных производных по атому углерода карбонильной группы нами было проведено восстановление N-замещенных 2-амино-5-нитробензофенонов различными восстанавливающими агентами. Несмотря на легкость восстановления исходного 2-хлор-5-нитробензофенона изопропилатом алюминия в изопропиловом спирте по реакции Меервейна-Понндорфа-Верлея [86, 87] получить производные 2-амино-5-нитробензгидрола этим методом не удалось даже при большом избытке восстанавливающего агента. Это связано со стерео-эффектом заместителя в q/зто-положении к карбонильной группе и возможностью образования промежуточных комплексов по аминогруппе с солями алюминия. Общим методом восстановления бензофенонов, содержащих в положении 5 бензольного кольца нитрогруппу весьма чувствительную к действию ряда восстанавливающих агентов, по-видимому, можно считать восстановление комплексными гидридами металлов, такими как боргидрид натрия [88-90]. Преимуществом этого метода восстановления являются высокие выходы бензгидролов, протекание реакции в мягких условиях за непродолжительное время и селективность восстановления карбонильной группы. Реакцию проводили в изопропиловом спирте при температуре кипения растворителя в течение от 0,5 до 3 часов в зависимости от природы заместителя в аминогруппе [91-92].
При восстановлении кетогруппы бензофенонов по Кижнеру-Вольфу [93] взаимодействием с гидразингидратом в жестких условиях происходит осмоление продуктов реакции, поэтому выделить бензгидролы не представлялось возможным. В мягких условиях нами были получены в случае ацетамида бензофенона бензотриазоцин XIX, который согласно литературным данным проявляет анальтетическую и седативную активность [94, 95], а при обработке ортиоаминобензофенона - соответствующее производное гидразона XX [96-98] согласно схеме 2.13. Температуры плавления и спектральные характеристики синтезированных таким образом соединений идентичны литературным данным. Удобным методом получения бензгидриламинов является аминирование бензгидрилгалогенидов соответствующими аминами. В этой связи в качестве модельного соединения нами был синтезирован 2-хлор-5-нитробензгидрилхлорид, который получали двумя способами: действием на 2-хлор-5-нитробензгидрол трифенилфосфина в четыреххлористом углероде и действием тионилхлорида согласно схеме 2.14. Для получения из первичных и вторичных спиртов соответствующих хлорпроизводных используют в качестве реагента смесь трифенилфосфин -четыреххлористый углерод. Согласно литературным данным этим способом получают хлорпроизводные с высоким выходом в мягких условиях в нейтральной среде [99]. Однако, при получении 2-хлор-5-нитробензгидрилхлорида по этому методу выход продукта составил 62 %, но выделить его в кристаллическом виде обычными способами не удалось. По второму методу реакция проводилось при кипячении бензгидрола с тионилхлоридом в четыреххлористом углероде в течение 7 часов. 2-Хлор-5-нитробензгидрилхлорид был получен в виде белых кристаллов с выходом 72 %. Продукт реакции оказался нестабилен в процессе хранения и за короткое время переходил в вязкое масло, что, по-видимому, связано с высокой активностью соединения и способностью гидролизоваться.
Для определения направления гидролиза, нами были проведены опыты в различных условиях. Установлено, что при кипячении с избытком бикарбоната натрия гидролиз не проходит, а при кипячении с 10%-ным раствором едкого натра гидролизуется хлор у третичного атома углерода. Хлор в opmo-положении не гидролизуется даже в жестких условиях. Получить 2-окси-5-нитробензгидрол не удалось даже в жестких условиях при нагревании до 165 С в металлической гильзе в течение 10 часов в 40%-ном водном растворе NaOH [100]. Это связано с высокой прочностью связи Hal-Ar, а также с возникновением водородной связи, которая препятствует гидролизу: В ряде работ показана возможность получения орто аминобензгидриламинов восстановлением диарилметилиденаминов, полученных из орто-аминобензофенонов [46, 48]. Определенный интерес как практический, так и теоретический могут представлять орто-аминобензгидрилдиалкиламины как средства, улучшающие мозговое кровообращение, антигистаминные препараты [1, 2] и др. Однако, в литературе отсутствуют надежные способы их получения. Нами показано, что для синтеза диалкиламинобензгидрилов могут быть использованы в качестве исходных соединений бензоксазины.
Бензоксазины были получены из бензгидролов двумя методами (схема 2.15): циклизацией фосгеном по методу А и из трихлорацетамида с последующей циклизацией в присутствии оснований по методу Б [44]. Оказалось, что второй метод не дает каких-либо преимуществ, так как выходы в пересчете на бензгидрол различаются несущественно, кроме того, нами была отмечена необходимость подбора растворителя на стадии циклизации по методу Б. Так, при замене заместителя в соединении XXII с электронодонорного хлора на электроноакцепторную нитрогруппу в метаноле происходит гидролиз амидной связи, а в присутствии этилового спирта образуется бензоксазин. Это связано с различной основностью реагента в спиртах. Несомненным преимуществом метода А является проведение процесса в одну стадию.
Синтез производных 2-пиперазино-5-нитробензофенона
2-(ХМ-Ди-Р-хлорэтил)амино-5-нитробензофенон ШІ.14). В колбе, снабженной мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой смешивают 200 мл хлороформа и 10 г (0,03 моль) 2-диэтаноламино-5-нитробензофенона. Смесь нагревают на водяной бане до 37 С и при перемешивании прибавляют по каплям 171 г (1,44 моль) хлористого тионила в смеси с 70 мл хлороформа и две капли пиридина в качестве катализатора, Температуру повышают до 60 С. Реакционную массу выдерживают при этой температуре пять часов. Затем в вакууме водоструйного насоса отгоняют хлороформ и хлористый тионил, остаток выливают в воду, подщелачивают 10%-ным раствором углекислого натрия, экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой промывают сначала содой, затем водой и сушат над сернокислым магнием, затем растворитель упаривают, полученный остаток кристаллизуют из метанола. Выход 2-(М,К-ди-р-хлорэтил)амино-5-нитробензофенона 10,6 г (96,4 %); Тпл. = 104-105 С. УФ спектр I, нм (lge): 372 (6,93), 252 (6,76), 204 (6,67). 2ЧКЛ Ди-В-бромэтил)амино-5-нитробензофенон (Ш.15У В трехгорлой колбе, снабженной обратным холодильником, мешалкой и капельной воронкой растворяют 33,0 г (ОД моль) 2-диэтаноламино-5-нитробензофенона в 250 мл бензола, раствор охлаждают до 0 С и при этой температуре дозируют смесь 18,14 г (0,067 моль) свежеперегнанного трехбромистого фосфора в 50 мл бензола. Затем реакционную массу нагревают до температуры 80 С и выдерживают при этой температуре в течение восьми часов, затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в ледяную воду. Реакционную массу экстрагируют бензолом, промывают водой, сушат сульфатом магния. Бензол упаривают, а остаток кристаллизуют из метанола. Выход 2-(М,Ы-ди-р бромэтил)амино-5-нитробензофенона составил 13,7 г (30 %); Тпл. = 77-78 С. 2-01-Тозил)пиперазино-5-нитробензофенон (ХИЛ. Метод А. В трехгорлой колбе, снабженной обратным холодильником, мешалкой и термометром растворяют (0,02 моль) 2-(Ы,К-ди-Р-хлорэтил)амино-5-нитробензофенона или 2-(Н,К-ди-р-бромэтил)амино-5-нитробензофенона в 115 мл толуола, затем добавляют 2,06 г едкого натра в 22,27 мл воды, 2,92 г поташа и тетрабутиламмония йодистого в качестве катализатора процесса. После гомогенизации реакционной массы постепенно дозируют 4,83 г (0,03 моль) шря-толуолсульфамида. Смесь перемешивают при 80 С 12 часов. Затем содержимое колбы выливают в стакан с водой и подкисляют 3%-ным раствором соляной кислоты, выпавшие кристаллы отфильтровывают, высушивают и кристаллизуют из метанола. Получают 5,4 г (58 %) 2-(N тозил)пиперазино-5-нитробензофенона с Тпл = 209,0-209,5 С (из 2-(N,N ow-p-хлорэтил)амино-5-нитробензофенона) и 6,01 г (64,56 %) с Тпл. = 209-210 С (из 2-(М -ди-Р-бромэтил)амино-5-нитробензофенона), соответственно.
Метод Б. В трехгорлой колбе, снабженной мешалкой, холодильником и термометром, в смесь 3,11 г (0,01 моль) 2-пиперазино-5-нитробензофенона с 50 мл пиридина при комнатной температуре дозируют небольшими порциями 2,3 г (0,012 моль) «дра-толуолсульфохлорида. Смесь выдерживают при этой температуре два часа. Затем температуру повышают до 60 С и выдерживают еще два часа. Реакционную массу выливают в ледяную воду, выпавший светло-желтый осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой и кристаллизуют из метанола. Выход 2-(Ы-тозил)пиперазино-5-нитробензофенона4,03 г (86,67 %). Тпл. = 210,5-211,0 С. 2-Пиперазино-5-нитробензофенон гидрохлорид. Метод А. Процесс проводят аналогично восстановлению 2-хлор-5-нитробензофенона. После гидролиза выделена соль 2-пиперазино-5-нитробензофенона с количественным выходом и Тпл. = 244-245 С. ИК-спектр (KBr), v, см 1: 1654 (СО), 1601 (N02), 2715 (НС1). Метод В. В раствор 0,02 моль (III.12) в 150 мл ацетона пропускают НС1 до полного насыщения. Выпавший осадок отфильтровывают. Выход гидрохлорида 2-пиперазино-5-нитробензофенона количественный; Тпл. = 244,0-244,5 С. ИК-спектр (KBr), v, см 1: 1654 (СО), 1601 (N02), 2715 (НС1). Общий метод получения 2-трихлорапетамидобензгидролов (ХХЩ. К охлажденному до 5 С раствору 0,1 моль 2-амино-5-замещенного бензгидрола и 1 г (ОД моль) триэтиламина в бензоле дозируют в течении 30 мин по каплям раствор 1,8 г (0,1 моль) трихлорацетилхлорида в бензоле. Через два часа полученную суспензию отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха, полученный остаток кристаллизуют из бензола. 2-Трихлорацетамидо-5-хлорбензгидрол (XXII. П. К охлажденному до 5 С раствору 0,1 моль 2-амино-5-хлорбензгидрола и 1 г (ОД моль) триэтиламина в бензоле дозируют в течении 30 мин по каплям раствор 1,8 г (0,1 моль) трихлорацетилхлорида в бензоле. Через два часа полученную суспензию отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха, полученный остаток кристаллизуют из бензола. Выход 2-трихлорацетамидо-5-хлорбензгидрола 80 %; Тпл. = 130-131 С, (лит.: 130-131 С [44]). ИК спектр (KBr), v, см"1: 1701 (С=0). 2-
Трихлорацетамидо-5-нитробензгидрол (ХХІІ.2У К охлажденному до 5 С раствору ОД моль 2-амино-5-нитробензгидрола и 1 г (ОД моль) триэтиламина в бензоле дозируют в течении 30 мин по каплям раствор 1,8 г (ОД моль) трихлорацетилхлорида в бензоле. Через два часа полученную суспензию отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха, полученный остаток кристаллизуют из бензола. Выход 2-трихлорацетамидо-5-нитробензгидрола 76 %; Тпл. = 113-114 С, ИК спектр (KBr), v, см 1: 1705 (С=0). Спектр ЯМР 13С, 8, м.д.: 66,97 (С10), 91,78 (С"), 120,32 (Ctf), 123,09 (С5), 125,67 (Cw и С20), 126,9 (С15), 127,93 (С5), 131,45 (С2, С17 и С21\ 136,52 (С16), 139,13 ( Д 142,88 (С;) и 161,50 (С8). Найдено, %: С 46,15; Н 2,78; С1 27,33; N 7,22. СізНцСІз Од. Вычислено, %: С 46,24; Н 2,85; С127,30; N 7,19. 4-Фенил-б-хлор-1.4-дигидро-2Н-ЗД-бензоксазин-2-он (XXI. 1). Метод А. Нагретую до 50 С смесь 0,012 моль 2-амино-5-хлорбензгидрола, 2,6 мл (0,024 моль) N-метилморфолина в 60 мл 1,4-диоксана обрабатывают фосгеном в течение 5 часов. Выпавший по окончании реакции осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 1,4-диоксаном, маточный раствор упаривают досуха, растворяют в хлористом метилене и промывают водой. Органический слой
