Введение к работе
Актуальность темы
Ревматические болезни у детей – важная и наиболее социально значимая часть общей ревматологической проблемы. Одним из наиболее частых и инвалидизирующих ревматических заболеваний является ювенильный идиопатический артрит (ЮИА). ЮИА – тяжелое деструктивно-воспалительное заболевание суставов, нередко сопровождающееся системными проявлениями, развивающееся у детей в возрасте до 16 лет.
В настоящее время ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) занимает ведущее место среди ревматологических заболеваний у детей и подростков. Высокая частота встречаемости и тяжелое течение заболевания, тенденция к ранней инвалидизации, вовлечение в патологический процесс внутренних органов (сердце, легкие, почки, глаза) делают ЮИА актуальной медико-социальной проблемой.
Медицинское и социальное значение заболевания определяется несколькими обстоятельствами:
Частый дебют в раннем детском и подростковом возрасте;
Склонность к хронизации течения и неуклонному прогрессированию, особенно при поздней диагностике и неадекватном лечении;
Развитие тяжелой инвалидизации в течение первых 10 лет болезни, а часто и раньше, у 50% детей;
Отставание физического и полового развития ребенка;
Высокая частота тяжелых психоэмоциональных травм;
Диагноз ЮИА в детском возрасте подразумевает пожизненную инвалидность;
Рано поставленный диагноз, адекватная терапия могут дать значительные результаты, предотвратить инвалидность или значительно ее минимизировать.
Этиологические факторы развития ЮИА до настоящего времени не установлены. Среди возможных причин, лежащих в основе патологического процесса, обсуждаются инфекционная природа заболевания, травма, стрессовые состояния, иммуногенетическая предрасположенность.
По современным представлениям важную роль в формировании и развитии ЮИА у детей отводят аутоиммунным патологическим реакциям (Кельцев В.А., 2005, 2008, 2010). В основе патогенеза ЮИА лежат глубокие нарушения иммунного ответа с дисбалансом количественного и качественного состава иммунокомпетентных клеток, с нарушением их функциональной активности и клеточной кооперации. Результатом взаимодействия макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, является выработка антител, которые при соединении с антигеном образуют иммунные комплексы, запускающие иммуновоспалительные реакции.
Активное изучение этой патологии ведется с клинико-иммунологических позиций. Комплексное исследование показателей иммунокомпетентных клеток крови у детей, больных ЮИА, в динамике заболевания может способствовать разработке критериев ранней диагностики и контроля иммунного статуса больного ребенка в процессе подбора адекватной терапии. Это имеет большое значение, поскольку своевременность начала и адекватность проводимого лечения определяют длительность и качество жизни ребенка (Алексеева Е.И. и соавт., 2004, Кельцев В.А. 2008, 2010 ).
Цель исследования
На основании иммунологических параметров гомеостаза разработать диагностические и прогностические критерии заболевания и обосновать дифференцированный подход к назначению традиционных и инновационных базисных препаратов при лечении детей и подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом.
Задачи исследования
1. Изучить динамику количественных показателей ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови при лечении больных ювенильным идиопатическим артритом инфликсимабом и метотрексатом.
2. Изучить особенности спонтанной и стимулированной секреции внутриклеточных ИЛ-1 лимфоцитами и моноцитами у больных при различных вариантах и длительности заболевания ювенильным идиопатическим артритом.
3. Выявить патогенетическую роль спонтанных и стимулированных внутриклеточных лимфоцитарных и моноцитарных ИЛ-1 в развитии и хронизации ювенильного идиопатического артритов.
4. На основании изучения клинического течения, корреляционного анализа иммунологических показателей и цитокинового профиля определить наиболее эффективные и безопасные препараты в лечении различных форм ювенильного идиопатического артритов.
Научная новизна
Проведен динамический анализ показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови у детей, больных различными вариантами ЮИА, в ходе сравнительных клинических исследований по определению эффективности лекарственных препаратов патогенетического действия.
Определен уровень спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных внутриклеточных ИЛ-1 и их роль при ювенильном идиопатическом артрите у детей и подростков. Снижение уровня спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных внутриклеточных ИЛ-1 является прогностически неблагоприятным фактором течения ЮИА у больных и требует проведения назначения генно-инженерных биологических препаратов и, в частности, инфликсимаба.
Результаты сравнительных клинико-иммунологических испытаний основных базисных препаратов позволяют проводить эффективную и достаточно безопасную терапию различных вариантов ЮИА. В лечении полиартикулярного варианта и олигоартрита распространяющегося ЮИА инфликсимаб в сочетании с метотрексатом является наиболее эффективным, для персистирующего варианта положительный эффект оказал метотрексат.
Практическая значимость
Уровень спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных внутриклеточных ИЛ-1 , сывороточных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-) отражает не только активность патологического процесса, но и прогноз исхода ювенильного идиопатического артрита.
Уточнены показания к назначению метотрексата и инфликсимаба с учётом вариантов течения ювенильного идиопатического артрита.
Анализ показателей гуморального, клеточного звеньев иммунитета и цитокинового профиля в динамике позволят оценить эффективность метотрексата и инфликсимаба при лечении различных вариантов ювенильного идиопатического артрита.
Установлена, эффективность инфликсимаб в комбинации с метотрексатом на функциональную способность и качество жизни больных ювенильным идиопатическим артритом, по сравнению с монотерапией метотрексатом.
Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику кардиоревматологического отделения Самарского Областного Клинического Кардиологического Диспансера, а так же могут быть использованы кардиоревматологами в стационарах, поликлиниках и санаториях.
Положения, выносимые на защиту
1. Общей закономерностью изменений в иммунной системе у детей, больных ЮИА, является количественный дефицит Т-лимфоцитов с цитотоксической (супрессорной) активностью (CD8+) и активация Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+), тесно взаимосвязанных с характерным дисбалансом изученных провоспалительных (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4).
2. Уровень спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ИЛ-1 является важным тестом для диагностики различных вариантов ЮИА и прогнозирования исхода заболевания у детей и подростков.
3. Выбор и оценка эффективности базисных препаратов, а также динамический контроль за проводимым лечением больных ЮИА должен осуществляться с использованием стандартизированных клинических критериев и цитокиновых показателей.
Апробация работы
Материалы исследования доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «День кардиоревматолога» (Самара, 2010, 2011); на межрегиональной конференции молодых ученых и специалистов «Аспирантские чтения» (Самара, 2010, 2011); на Всероссийской конференции ревматологов России (Нижний Новгород, 2010); на XVI и XVII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2010,2011); на XV конгрессе педиатров России (Москва, 2011).
Основные положения диссертации изложены в 12 работах, опубликованных в областных, региональных и республиканских сборниках, в том числе научных журналах, рецензируемых ВАК РФ три работы и одно рационализаторское предложение.
Апробация проведена на совместном заседании кафедры факультетской педиатрии, кафедры детских инфекций и кафедры детских болезней ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития Российской Федерации от «03» сентября 2011 года (протокол №1).
Внедрение результатов исследования в практику
Материалы исследования и вытекающие из них рекомендации по вопросам диагностики и прогнозирования течения ЮИА у детей и подростков внедрены в лечебно – диагностическую работу кардиоревматологического отделения Самарского областного клинического кардиологического диспансера. Результаты проведенных исследований включены в программу учебного курса кафедры факультетской педиатрии и при преподавании детской ревматологии у слушателей ИПО СамГМУ.
Объем и структура работы
