Введение к работе
Актуальность проблемы
Актуальность проблемы ювенильного ревматоидного артрита у детей обусловлена высокой частотой сочетания суставного и экстраартикулярного синдромов с прогрессирующим течением, резистентности к терапии глюкокортикостероидными, нестероидными противовоспалительными, цитостатическими препаратами (Воронцов И.М., 2004; Новик Г.А., 2008; Алексеева Е.И., 2009; Часнык В.Г. и соавт., 2010; Насонов Е.Л., 2011; Pathan E., Joshi V.R., 2004; Al-Ghamdi A., Attar S., 2009; Hashkes P. et al., 2010; Hahn Y., Kim J., 2010).
Частота патологии почек при ревматоидном артрите у взрослых и детей составляет от 13 до 73% (Pathan E., Joshi V.R., 2004; Karstila K. et al., 2007; Hashkes P. et al., 2010; Hahn Y., Kim J., 2010; Varma S., 2010).
Характер поражения почек при ювенильном ревматоидном артрите у пациентов укладывается в картину иммунокомплексного гломерулонефрита (Hashkes P. et al., 2010), амилоидной нефропатии (Lachmann H., Gilbertson J., Gallimore R., 2007; Савенкова Н.Д., 2008; Kuroda T. et al., 2012), мембранозной нефропатии при терапии НПВС (ибупрофеном, набуметоном, напроксеном, диклофенаком) (Nakano M. et al., 1998; Pathan E., Joshi V.R., 2004).
При ревматоидном артрите описано развитие вторичного реактивного АА-амилоидоза с исходом в хроническую болезнь почек у взрослых пациентов (Кочубей Л.Н. и соавт, 1993; Саркисова И.А., 2006; Шишкин А.Н., 2008; Bergesio F. et al., 2007; Koivuniemi R., Paimela L., Leirisalo-Repo M., 2009; Obici L. et al., 2009) и у детей (Сукало А.В., 2002; Игнатова М.С., Длин В.В. и соавт., 2006; Савенкова Н.Д., Папаян А.В., 2008; Hahn Y., Kim J., 2010).
Ранним маркером вторичного АА-амилоидоза считается белок предшественник амилоида SAA, концентрация которого в крови повышается задолго до обнаружения амилоида в биоптатах почек и кишечника у взрослых пациентов (Рамеев В.В. и соавт., 2009; Verine J. et al., 2007; Nakamura T., 2008). Белок фибрилл амилоида при АА-амилоидозе образуется макрофагами из сывороточного белка-предшественника-SAA в результате его неполного расщепления (Рамеев В.В. и соавт., 2009; Verine J. et al., 2007; Obici L. et al., 2009). В условиях хронического воспалительного процесса происходит усиленный синтез SAA и его концентрация в крови у больных увеличивается в 100-1000 раз, повышается интенсивность образования фибрилл АА-амилоида в тканях, что обуславливает развитие вторичного амилоидоза(Verine J. et al., 2007; Nakamura T., 2008; Obici L. et al., 2009). Ключевую роль в амилоидогенезе при ревматоидном артрите играют провоспалительные цитокины IL-1, IL-6, TNF- (Калинина Н.М. и соавт., 2008; Obici L. et al., 2009).
В отечественной педиатрической нефрологии не представлено результатов исследования концентрации в крови белка предшественника амилоида SAA у детей с ЮРА.
Цель
Исследовать концентрацию сывороточного белка-предшественника амилоида SAA и провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6, TNF-, характер патологии и функцию почек у детей и подростков с ювенильным ревматоидным артритом для оптимизации ранней диагностики вторичного АА-амилоидоза.
Задачи исследования
-
Выявить особенности развития, течения, эффективность терапии, исходы ЮРА у детей и подростков.
-
Выявить особенности патологии почек, оценить функциональное состояние почек (СКФ по расчётной формуле Schwartz) у больных ЮРА.
-
Определить концентрацию белка-предшественника амилоида SAA в крови у пациентов с ЮРА, сопоставить с клиническими вариантами и давностью заболевания.
-
Определить концентрацию провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6, TNF- в крови у пациентов с ЮРА, имеющих и не имеющих патологию почек.
-
В сравнительном исследовании сопоставить концентрацию белка-предшественника амилоида SAA с концентрацией IL-1, IL-6 и TNF- в крови у пациентов с различными вариантами ЮРА.
Научная новизна
Впервые в отечественной педиатрической нефрологии получены новые данные, свидетельствующие о повышении концентрации белка предшественника амилоида SAA в крови у детей с ЮРА в 94,8%.
Установлены различия концентрации белка предшественника амилоида SAA в крови у детей с активным и неактивным ЮРА: более высокая концентрация SAA-белка при активном, чем при неактивном ЮРА.
Получены новые данные об особенностях патологии почек и функционального состояния почек у детей и подростков с ЮРА. Установлено у детей с ЮРА развитие ревматоидного амилоидоза почек с нефротическим синдромом с исходом в хроническую болезнь почек в 1,3%. Изолированная протеинурия у детей с ЮРА выявлена в 48,1%, с одинаковой частотой при длительности течения ЮРА до 5 лет и более 5 лет. Установлены высокие концентрации белка предшественника амилоида SAA у детей с ЮРА, имеющих протеинурию, в отличие от детей, не имеющих протеинурию.
Доказано участие провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6 и белка SAA в поддержании хронического воспалительного процесса и стимуляции амилоидогенеза.
Обосновано, что ранними диагностическими признаками амилоидогенеза у детей с ЮРА являются повышение белка предшественника амилоида SAA и провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6, ассоциированных с протеинурией, гипоальбуминемией, гипер-альфа2, гипер-гамма-глобулинемией.
Практическая значимость работы
Результаты исследования восполняют современные представления педиатров об изменениях концентраций белка-предшественника амилоида SAA, провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6, TNF- в крови у детей с ЮРА.
С целью оптимизации ранней диагностики вторичного АА-амилоидоза у детей с ЮРА, имеющих протеинурию, предложено определять белок предшественник амилоида SAA и цитокины IL-1, IL-6 в крови.
Обоснованы показания к раннему выполнению биопсии почки для установления морфологического диагноза АА-амилоидоза почек при ювенильном ревматоидном артрите у детей, имеющих протеинурию, гипоальбуминемию, гипер-альфа2-глобулинемию и повышение концентрации SAA-белка предшественника амилоида, цитокинов IL-1, IL-6 в крови.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Концентрация белка-предшественника амилоида SAA в крови достоверно выше у детей с активным ЮРА, чем с неактивным.
-
Дети с ЮРА и протеинурией имеют в крови концентрацию белка предшественника амилоида SAA выше, чем без протеинурии.
-
Провоспалительные цитокины IL-1, IL-6 и белок предшественник амилоида SAA как маркеры хронического воспалительного процесса стимулируют амилоидогенез у детей с ЮРА.
-
Повышение белка предшественника амилоида SAA и провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6 в крови, диспротеинемия (гипоальбуминемия, гипер-альфа2 и гамма-глобулинемия), протеинурия, являются ранними показателями амилоидогенеза у детей с ЮРА.
Личный вклад автора
Автором самостоятельно проведены: патентно-информационный поиск с анализом современных отечественных и зарубежных литературных данных по изучаемой проблеме, клинические исследования больных с ЮРА, работа с архивными медицинскими документами, аналитическое исследование медицинских карт амбулаторного и стационарного больного, сбор катамнестических сведений и клиническое обследование пациентов, математико-статистическая обработка и анализ результатов исследования.
Апробация работы
Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены на Российских и международных конгрессах: Научно-практической конференции «Высокотехнологическая медицинская помощь в клинике Педиатрической академии. Особенности ведения новорожденных». Санкт-Петербург (2010); Конференции педиатров-нефрологов Северо-Западного федерального округа, посвященной 75-летию со дня рождения проф. А.В. Папаяна (1936-2002), Санкт-Петербург (2011); X Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» и II Конгрессе детских врачей Союзного государства, Москва (2011); Российском форуме «Педиатрия Санкт-Петербурга: опыт, инновации, достижения», Санкт-Петербург (2011); 44th Annual Scientific Meeting of the European Society of Pediatric Nephrology, Dubrovnik, Croatia (2011); VI Российском форуме «Здоровье детей: профилактика социально-значимых заболеваний. Санкт-Петербург – 2012», Санкт-Петербург (2012); Российско-Белорусском симпозиуме «Актуальные проблемы педиатрической нефрологии» в рамках VII Российского форума «Здоровье детей: профилактика и терапия социально-значимых заболеваний», Санкт-Петербург (2013).
Внедрение результатов в практику
Результаты исследования включены в лекционный курс и практические занятия для студентов, клинических ординаторов и интернов на кафедре факультетской педиатрии, применены в учебном процессе курса ревматологии и нефрологии кафедры педиатрии им. проф. И.М. Воронцова ФПК и ПП ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России.
Результаты исследования внедрены в практику кардиоревматологического и нефрологического стационаров клиники ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России, кардиоревматологического отделения ГУЗ Детской больницы №2 Святой Марии Магдалины г. Санкт-Петербурга.
По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 2 в научном рецензируемом журнале.
Объем и структура диссертации
Текст диссертации изложен на 129 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы, 3 главы с описанием результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 25 рисунками. Библиографический список включает 138 источников, из которых 101 зарубежный и 37 отечественных.
