Введение к работе
Актуальность проблемы
Неспецифический аортоартериит (НАА) - относительно редкое хроническое заболевание аутоиммунного генеза из группы системных васкулитов. Встречается как в молодом, так и в детском возрасте, начинается чаще в возрасте от 10 до 20 лет, преимущественно болеют лица женского пола [Chun Y.S. et al., 2001]. НАА характеризуется прогрессирующим воспалительным процессом, что при отсутствии своевременной и адекватной базисной терапии приводит к ранней инвалидизации больных.
Так как в основе патогенеза НАА лежит иммунное воспаление в сосудистой стенке, основными лекарственными средствами, использующимися в терапии данного заболевания, являются глюкокортикоиды и цитостатики - циклофосфамид, метотрексат [S.L. Johnson et al., 2002]. В тоже время единой стратегии терапии НАА не разработано, что диктует показания к проведению сравнительного исследования эффективности той или иной схемы лечения. Для рефрактерных к стандартной иммуносупрессивной терапии больных, а также для снижения суммарной дозы преднизолона в последние годы преимущественно у взрослых больных начали использовать микофенолата мофетил, а также биологические препараты (инфликсимаб и этанерсепт) [G.S. Hoffman et al., 2004; E.S. Molloy et al., 2008]. Данные работы не касаются оценки лечения поименованными препаратами детей с НАА.
Несмотря на возможности противовоспалительной и
иммуносупрессивной терапии, существует сложность адекватной оценки эффективности лечения — несоответствие клинических и морфологических проявлений, характеризующих воспалительную активность в стенке сосудов.
Следует отметить, что до сих пор сохраняется тенденция к поздней диагностике в связи с неспецифичностью, неяркостью клиники и
отсроченным по отношению к первому симптому развитием характерных синдромов отсутствия пульса и артериальной гипертензии.
Тем не менее, именно в детском возрасте наиболее часто заболевание протекает остро с генерализованным поражением аорты и ее ветвей. Поэтому разработка новых схем и методов лечения, способствующих быстрому купированию воспаления и длительному поддержанию ремиссии, является актуальной задачей для педиатров и детских ревматологов.
Цель исследования
Разработать индивидуальные подходы к выбору базисной терапии неспецифического аортоартериита (НАА) у детей с учетом современных возможностей диагностики и оценки эффективности проводимого лечения.
Задачи исследования
-
Провести клиническое, лабораторное и инструментальное обследование детей с неспецифическим аортоартериитом для определения распространенности сосудистого повреждения и активности в дебюте заболевания и на фоне лечения.
-
Разработать методику клинико-инструментальной оценки эффективности базисной терапии с использованием индекса активности неспецифического аортоартериита.
-
Оценить эффективность и безопасность метотрексата в комплексном лечении детей с НАА.
-
Оценить эффективность и безопасность применения циклофосфамида в комплексном лечении НАА у детей.
-
Оценить эффективность и безопасность применения инфликсимаба в комплексном лечении НАА у детей.
-
Разработать алгоритм базисной терапии НАА у детей.
Научная новизна
Впервые в детской практике проведена комплексная оценка эффективности и безопасности различных вариантов базисной терапии неспецифического аортоартериита: сочетания глюкокортикоидов с метотрексатом, глюкокортикоидов с циклофосфамидом в зависимости от сроков диагностики и распространенности поражения сосудистого русла.
Разработана и использована в исследовании методика клинико-инструментальной оценки эффективности базисной терапии с использованием индекса активности неспецифического аортоартериита. Это позволило объективно оценить как динамику, так и исходы различных схем лечения. Показано, что противовоспалительная и иммуносупрессивная терапия эффективнее при назначении лечения в стадии локализованного поражения аорты и ее ветвей, развивающегося в первые месяцы болезни и, следовательно, - зависимость исходов от своевременности назначения лечения.
Впервые в России обоснована возможность применения в лечении НАА у детей генно-инженерных препаратов и дана оценка эффективности и безопасности инфликсимаба при назначении его в случае рефрактерное к основным видам лечения.
Практическая значимость
Разработан алгоритм тактики лечения НАА у детей, который позволяет в практической работе педиатра определить тактику лечения больного.
Представлена необходимость использования индекса активности НАА, включающего клинические, лабораторные и инструментальные показатели, в оценке эффективности терапии в динамике.
Показаны эффективность и методика применения стартовой сочетание й терапии глюкокортико идами и метотрексатом, а также
возможность применения других лекарственных средств, в случае их неэффективности.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Стартовая терапия с использованием глюкокортикоидов и метотрексата является эффективной и безопасной в лечении НАА у детей. Такое сочетание лекарственных препаратов способствует улучшению клинических и лабораторных показателей к 3 месяцам лечения и к положительной динамике морфологических изменений в сосудистой стенке (по данным инструментального исследования) к 12 месяцам терапии. К этому времени вдвое уменьшается значение индекса активности неспецифического аортоартериита и тенденция к его снижению сохраняется до 1.5 лет лечения. Рецидивы (в 17% случаев) обусловлены поздним (больше 12 месяцев) началом терапии и распространенным сосудистым повреждением.
-
Сочетанная терапия глюкокортикоидами и циклофосфамидом эффективна в случае резистентности к предшествующей терапии метотрексатом. Данный комплекс может быть назначен и как стартовая терапия в случае распространенного аортоартериита с выраженными клиническими и инструментальными признаками активности патологического процесса. При использовании циклофосфамида необходим контроль безопасности его применения.
-
Инфликсимаб эффективен и безопасен у больных с НАА, резистентных к предшествующей базисной терапии (без повышения суточной дозы ГК). Назначение инфликсимаба у пациентов с активным течением болезни, распространенным поражением аорты и ее ветвей, вазоренальной артериальной гипертензией, позволяет достоверно снизить индекс активности неспецифического аортоартериита к 3 месяцам лечения без повышения дозы ГК.
Внедрение в практику
Результаты диссертации используются в специализированном отделении Университетской детской клинической больницы (УДКБ) Первого МГМУ им. И.М. Сеченова при наблюдении и лечении пациентов с НАА.
Апробация диссертации
Материалы диссертационной работы были доложены на ежегодной конференции «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному» (Москва, ноябрь 2011, 2012 г.г.), на XVI Конгрессе педиатров России (Москва, февраль 2012, 2013 г.г.), на XIX Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2012), на ежегодном конгрессе «Детская кардиология» (Москва, июнь 2012), апробация диссертационной работы проходила на заседании кафедры детских болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова 07.02.2013г.
Личный вклад автора
Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе, обобщении и научном обосновании полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач и их клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.08 - «педиатрия».
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 3 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ, 1 работа в зарубежной печати.
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 20 отечественных и 109 зарубежных литературных источников. Диссертация иллюстрирована 14 таблицами, 20 рисунками и 7 приложениями.
