Введение к работе
Актуальность проблемы. Кардиомиопатии являются тяжелыми инвалидизирующими заболеваниями человека и имеют неблагоприятный для жизни прогноз. В настоящее время не вызывает сомнений, что большинство прогрессирующих мышечных дистрофий сопровождаются развитием кардиомиопатии (Finsterer J., Stllberger C., 2008; ., 2012; . с соавт., 2013). Развиваясь еще в детском возрасте, кардиомиопатия и сопутствующие ей сердечно-сосудистые нарушения являются причиной летального исхода у больных прогрессирующими мышечными дистрофиями (Neuen-Jacob E., 2009; ., 2009; ., 2010). Согласно Концепции развития здравоохранения Российской Федерации до 2020 года, вторичная профилактика кардиомиопатий как тяжелых неинфекционных заболеваний и их возможно более раннее выявление является одним из приоритетов национальной системы здравоохранения России.
Прогрессирующие мышечные дистрофии (ПМД) - одни из наиболее часто встречающихся моногенных нервно-мышечных заболеваний человека. Их кумулятивная распространенность, по данным международного каталога наследственных болезней и признаков человека (On line Mendelian Inheritance in Man) и эпидемиологических исследований (Nigro G. с соавт., 1983), составляет от 2,1 до 34,8 на 100 000 населения. Ежегодная смертность больных варьирует от 3,6% до 6,8% (Nigro G. с соавт., 1983). К 2001 году смертность от сердечно-сосудистых нарушений вышла на первое место при всех формах мышечных дистрофий (., 2011).
Несмотря на клиническую представленность и прогностическую значимость кардиомиопатии у больных прогрессирующими мышечными дистрофиями, поражение сердца долгое время оставалось «за кадром» проявлений миопатического синдрома. Только с восьмидесятых годов прошлого столетия исключение стала составлять прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна, при которой раньше всего системно начали изучаться сердечно-сосудистые нарушения. Однако, исследования эффективности кардиотропных препаратов, проведенные с точки зрения доказательной медицины, немногочисленны, сроки наблюдения малы, дизайн исследований и критерии выборки больных вызывают большой ряд вопросов, что явилось обоснованием для более углубленных исследований.
При Х-сцепленной и аутосомно-доминантной ПМД Эмери-Дрейфусса имеющиеся публикации в большинстве случаев носят характер единичных наблюдений, которые описывают наличие проблемы (в основном внезапной сердечной смерти в молодом возрасте). Однако однозначно эффективных путей предотвращения внезапной сердечной смерти у больных ПМД Эмери-Дрейфусса на настоящей момент нет: имплантация электрокардиостимулятора и даже кардиовертеро-дефибриллятора не решает проблему полностью ( с соавт., 2008; с соавт., 2007; . С соавт., 2011). В этом аспекте чрезвычайно важным становится подбор медикаментозной и, в первую очередь, антиаритмической терапии таким больным и оценка ее эффективности, однако публикации подобного рода в научной литературе практически отсутствуют.
До настоящего времени в научных публикациях утверждается, что кардиомиопатия и нарушения ритма и проводимости сердца при Х-сцепленной и аутосомно-доминантной ПМД Эмери-Дрейфусса могут наблюдаться только после 20-летнего возраста (. с соавт., 2013), а лечить сердце у больных ПМД Дюшенна нужно только после 13 лет ( с соавт, 2012), когда уже проявляются симптомы сердечной недостаточности, в чем с ними согласны другие исследователи (., 2011). Авторы признают неэффективность предлагаемых общепринятых схем лечения сердечно-сосудистых нарушений. Термин «терапевтический нигилизм» лечения кардиомиопатии при ПМД Дюшенна, введенный . в 2006 году, весьма хорошо описывает существующую точку зрения на проблему.
В настоящее время все предпринятые подходы к лечению кардиомиопатии при ПМД, включая трансплантацию сердца, не привели к удовлетворительному результату (. с соавт., 2012; D.M. c cоавт., 2008; . с соавт., 2003).
Таким образом, актуальной проблемой современной медицины является установление закономерностей формирования поражения сердца при различных генетических вариантах прогрессирующих мышечных дистрофий с дебютом в детском возрасте для определения оптимальной тактики лечения и профилактики, направленной на улучшение качества и продления срока жизни больных с оценкой их эффективности.
Вторичная профилактика кардиомиопатии у больных ПМД, раннее выявление и своевременное лечение сердечно-сосудистых нарушений позволит снизить потребность в дорогостоящем лечении и уменьшить нагрузку на специализированную медицинскую помощь и высокие технологии.
Цель исследования: установление закономерностей формирования поражения сердца при различных генетических вариантах прогрессирующих мышечных дистрофий у детей, для определения тактики ранней диагностики, лечения, профилактики и оценки их эффективности.
Задачи исследования:
-
Выявить закономерности поражения сердца при прогрессирующих мышечных дистрофиях у детей с определением особенностей фенотипических проявлений кардиомиопатии.
-
Определить особенности поражения сердечно-сосудистой системы при прогрессирующих мышечных дистрофиях: аутосомно-доминантной Эмери-Дрейфусса, Х-сцепленной Эмери-Дрейфусса, конечностно-поясной (Эрба-Рота) тип 2А, Дюшенна и Беккера.
-
Выделить варианты поражения сердца при прогрессирующих мышечных дистрофиях у детей.
-
Создать алгоритм ранней диагностики различных форм поражения сердца у детей с прогрессирующими мышечными дистрофиями.
-
Разработать патогенетически обоснованные принципы лечения сердечно-сосудистых нарушений и профилактики жизнеугрожаемых состояний у больных прогрессирующими мышечными дистрофиями и оценить их эффективность.
Научная новизна.
Установлены закономерности поражения сердечно-сосудистой системы при прогрессирующих мышечных дистрофиях в виде развития гипертрофии миокарда с переходом в дилатацию полостей сердца на фоне прогрессирующей систолической дисфункции, обусловленые гипо-адинамией и генетически детерминированными особенностями строения мышечной ткани, приводящими к дефициту структурных белков.
Установлено, что ПМД Эмери-Дрейфусса (Х-сцепленная форма и аутосомно-доминантная) характеризуется преимущественным нарушением ритма и проводимости сердца с развитием аритмогенной кардиомиопатии и атриомегалии с высоким риском внезапной сердечной смерти. Обоснована необходимость превентивного углубленного кардиологического обследования и лечения асимптоматичных по сердечно-сосудистым нарушениям больных Х-сцепленной и аутосомно-доминантной формой прогрессирующей мышечной дистрофией Эмери-Дрейфусса для предотвращения внезапной сердечной смерти.
Для конечностно-поясной миодистрофии тип 2А характерно ремоделирование миокарда под действием вторичных факторов (клапанная дисфункция) на фоне отсутствия кардиомиопатии и систолической дисфункции миокарда.
Для дистрофинопатий Дюшенна и Беккера характерна кардиомиопатия с ранней сердечной декомпенсацией и возможностью проявления ишемии миокарда со стенокардитическим синдромом (у 6% и 8% больных, соответственно), а также аритмогенных нарушений при форме Беккера.
Определены варианты поражения сердца при прогрессирующих мышечных дистрофиях: миокардиальный вариант - при миодистрофии Дюшенна, аритмогенный – при аутосомно-доминантной миодистрофии Эмери-Дрейфусса, клапанный – при конечностно-поясной миодистрофии тип 2А и смешанный – при миодистрофии Беккера и Х-сцепленной миодистрофии Эмери-Дрейфусса.
Практическая значимость.
Разработан алгоритм ранней диагностики сердечно-сосудистых нарушений у детей с прогрессирующей мышечной дистрофией, ограничивающий круг больных, нуждающихся в кардиологическом обследовании и наблюдении кардиолога, определяющий объем, частоту обследования и тактику лечебных мероприятий, а также определяющий показания для перевода больных в специализированные учреждения.
Обоснована необходимость назначения больным прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна/Беккера длительных многолетних курсов терапии глюкокортикоидами в низких дозах, поскольку доказана их эффективность не только для продления срока самостоятельной ходьбы и срока жизни больных, но и для уменьшения относительной частоты развития кардиомиопатии с сердечной недостаточностью как причины летального исхода.
Доказана эффективность ранней длительной терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и бета-блокатором, начатая до появления признаков застойной сердечной недостаточности у больных ПМД Дюшенна, приводящая к достоверному увеличению доли выживших больных на возраст 21 года.
Впервые установлено, что применение антиаритмической терапии асимптоматичным больным с желудочковой экстрасистолией высоких (III-IV) градаций по Лауну при аутосомно-доминантной ПМД Эмери-Дрейфусса снижает риск летального исхода. Эффективность коррекции аритмогенных нарушений у больных аутосомно-доминантной формой ПМД Эмери-Дрейфусса не зависит от класса антиаритмического препарата. Обоснованы показания к выбору монофокального электрокардиостимулятора.
Доказано, что кардиотропное лечение у больных прогрессирующими мышечными дистрофиями необходимо начинать до появления клинических признаков сердечной недостаточности и/или клинических проявлений нарушений ритма и проводимости сердца, поскольку после дебюта клинических симптомов эффективность лечения мала, а вероятность жизнеугрожаемых состояний велика.
Показано, что лечение кардиомиопатии и сопутствующих сердечно-сосудистых нарушений у больных прогрессирующими мышечными дистрофиями нужно начинать проводить, опираясь на генетическое подтверждение диагноза, поскольку благодаря ему можно прогнозировать сам факт развития кардиомиопатии у больного, время ее дебюта, характер течения, клинические проявления и исход.
Впервые определено, что раннее начало кардиотропной терапии у больных ПМД приводит к более легкому течению кардиомиопатии и сопутствующих сердечно-сосудистых нарушений, способствует продлению жизни больных и уменьшает частоту кардиомиопатии с сердечной недостаточностью как причину летального исхода.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Кардиомиопатия при ПМД у детей развивается на фоне гипо-адинамии больных, поэтому не проявляется сердечной недостаточностью I и IIА стадии, не провоцирует клинические проявления жизнеугрожаемых нарушений ритма и проводимости сердца, что приводит к поздней диагностике сердечно-сосудистых нарушений и летальным исходам.
-
Поражение сердечно-сосудистой системы при различных ПМД носит гетерогенный характер, детерминированный мутацией гена, ответственного за выработку структурного белка мышечной ткани. Для ПМД Эмери-Дрейфусса характерны нарушения ритма и проводимости сердца с развитием жизнеугрожающих тахизависимых аритмий, требующих антиаритмической терапии, и брадизависимых аритмий, требующих имплантации электрокардиостимулятора. Конечностно-поясная миодистрофия тип 2А характеризуется ремоделированием миокарда под действием вторичных факторов (клапанная дисфункция). Дистрофинопатии Дюшенна и Беккера проявляются кардиомиопатией с ранней сердечной декомпенсацией и возможностью развития ишемии миокарда со стенокардитическим синдромом, а также аритмогеннми нарушенями при форме Беккера.
-
Выделены варианты поражения сердца при ПМД в зависимости от поражающего фактора, приводящего к развитию кардиомиопатии: миокардиальный, аритмогенный, клапанный, смешанный.
-
Особенностями кардиомиопатии при ПМД являются возраст зависимый дебют сердечно-сосудистых нарушений; неуклонно прогрессирующее течение; изменение морфофункциональных показателей сердечной мышцы характеризующихся переходом необструктивной гипертрофии миокарда в дилатацию полостей сердца с постоянно усиливающейся систолической дисфункции сердечной мышцы и неблагоприятным прогнозом для жизни.
-
Лечение кардиомиопатии и сопутствующих сердечно-сосудистых нарушений при ПМД осуществляется до развития симптомов сердечной недостаточности (ингибитором ангиотензинконвертирующего фермента, -блокатором, преднизолоном в низких дозах) и/или клинических проявлений нарушений ритма и проводимости сердца (антиаритмические препараты или имплантация монофокального электрокардиостимулятора), что достоверно приводит к увеличению выживаемости больных.
-
Основной задачей диагностики сердечно-сосудистых нарушений при ПМД является раннее выявление скрытых нарушений ритма и проводимости сердца по данным холтеровского мониторирования и скрытой сердечной недостаточности на основании раннего выявления систоло-диастолической дисфункции миокарда.
Решение поставленных задач осуществлялось в отделении патологии сердечно-сосудистой системы (руководитель – доктор медицинских наук, профессор Леонтьева И.В.), отделении психоневрологии и эпилептологии (руководитель – доктор медицинских наук, профессор Белоусова Е.Д.), отделении психоневрологии и наследственных заболеваний с нарушением психики (руководитель – доктор медицинских наук, профессор Новиков П.В.) ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России (директор – доктор медицинских наук, профессор Царегородцев А.Д.), ГКУЗ «Московская областной детской психоневрологической больница с поражением ЦНС с нарушением психики» (главный врач к.м.н. Лапочкин О.Л.), Ассоциации фондов помощи больным нервно-мышечными заболеваниями «Надежда», ФГБУ «Медико-генетический научный центр» РАМН.
Внедрение в практику. Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику отделений кардиоревматологии, психоневрологии и эпилептологии, психоневрологии и наследственных заболеваний с нарушением психики ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России, Московской областной детской психоневрологической больницы, Ассоциации фондов помощи больным нервно-мышечными заболеваниями «Надежда».
Результаты диссертационной работы используются в материалах лекций и практических занятий для ординаторов ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России.
Получено разрешение на применение новой медицинской технологии «Диагностика стадий поражения сердца при прогрессирующей миопатии Дюшенна» серия АА 0000145 ФС № 2010/012 от 27 января 2010г. Москва.
Апробация материалов диссертации. Результаты исследования и основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на Российских Конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2003, 2004, 2005, 2006, 2011, 2012), Российских Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва 2011), III ВОГиС «Генетика в XXI веке: современное состояние и перспективы развития» (Москва, 2004), Конгрессе неврология и генетика (Москва, 2012), Международном Х конгрессе ISHNE (Москва, 2011), научных конференциях ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России (2001, 2004, 2006, 2013).
Публикации по теме работы. По теме диссертационного исследования опубликованы 38 работ, из которых: 1 монография, 10 глав в книгах, 1 статья в зарубежном медицинском научном журнале (), 14 статей в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 169 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 21 таблицей, 3-мя схемами и 40 рисунками. Указатель литературы содержит 137 работ, включая 27 отечественных и 110 иностранных источников.
