Введение к работе
Актуальность. В последние годы возросло внимание исследователей к проблеме почечной патологии у новорожденных, что связано с увеличением числа нефропатий в этом возрасте. Данные о частоте поражения почек у новорожденных крайне противоречивы (Маковецкая Г.А, 2000; Папаян А.В., 2008). Это связано с тем, что верификация диагноза нефропатии у новорожденных проводится довольно редко даже при наличии клинических проявлений. Причиной тому являются трудности проведения исследований, так как не все методы, используемые в нефрологии, применимы у новорожденных. У детей, перенесших тяжелую гипоксию, имеющих сопутствующие заболевания, получавших массивную терапию, частота поражения почек возрастает (Куликова Н.Ю., 2010). А у новорожденных, находившихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии, патология почек развивается примерно у трети больных, при этом острая почечная недостаточность диагностируется в 6% - 58% случаев (Baskin E., 2005; Чугунова О.Л., 2007). Одновременно у новорожденных детей стали чаще встречаться латентные формы нефропатий, связанные с почечным дизэмбриогенезом (Папаян А.В. и др., 2002; Игнатова М.С., 2011).
К факторам риска развития патологии мочевой системы у новорожденных относят, кроме врожденных и наследственных заболеваний, состояния, при которых имеет место хроническая фетоплацентарная недостаточность (Байбарина Е.Н., 2010). При этом, основным патогенетическим фактором, вызывающим повреждение почек плода, является хроническая внутриутробная гипоксия. Из всех органов именно гистогенез почек наиболее страдает при гипоксии (Наточин Ю.В. 2011). Нарушение гистогенеза может проявиться пороками развития почки (у 1/5 части новорождённых) и другими достоверными критериями морфо-функциональной незрелости почек – органная дисплазия (Зеленцова В.Л., 2003). В связи с этим, очевидно, что значительное число пороков развития почек остаётся недиагностированными при рождении, а при дальнейшем росте и развитии ребёнка (увеличением метаболической нагрузки) проявляются тяжёлой патологией. Учитывая возможность эволюционного резерва созревания морфологических структур, при своевременном прогнозировании формирования патологии возможно создание условий для созревания нефрогенной ткани, а значит, предупреждение развития тяжёлых заболеваний (Игнатова М.С., 2011). В связи с этим необходимы новые диагностические приёмы, позволяющие проводить пренатальную диагностику и выделять среди новорождённых группу риска по развитию почечной патологии. Вышеизложенное определило цель и задачи исследования.
Цель исследования: разработать алгоритм определения группы риска формирования патологии почек у новорожденных детей на основании изучения анамнестических, клинических, морфологических, иммунных и биохимических критериев.
Задачи:
-
Провести анализ частоты заболеваний органов мочевой системы у детей и новорожденных в Приморском крае.
-
Определить факторы риска развития патологии почек у новорожденных.
-
Дать клиническую характеристику состояния новорожденных с учетом наиболее значимых перинатальных факторов риска.
-
Исследовать морфологические характеристики и взаимосвязь циркулирующих и тканевых мастоцитов. Оценить роль тучно-клеточной популяции в формировании заболеваний почек.
-
Изучить иммунные и биохимические характеристики нарушения функции почек у новорожденных детей.
-
Составить прогностическую модель формирования патологии органов мочевой системы у новорожденных детей.
Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка факторов риска формирования патологии почек у новорожденных, относящиеся к перинатальному периоду. Выбраны критерии для количественной комплексной оценки степени гипоксии, перенесенной плодом и новорожденным. Доказана прогностическая значимость критериев для выделения среди новорождённых группы высокого риска формирования патологии почек. Впервые получены доказательства связи активности тучных клеток с процессами васкуляризации почек, сроком гестации и наличием патологии почек у беременной женщины. При этом установлена корреляционная связь между гейтом тучных клеток и базофилами крови, что определяет клеточный, тканевый и организменный уровень регуляции развития почек и возможность возникновения патологических изменений в эмбриональном периоде. Разработан протокол иммунохимического скрининга определения группы высокого риска повреждения почек у новорожденных на основании оценки уровня почечных аутоантител в крови детей, рожденных от женщин с установленным диагнозом патологии почек. Впервые выявлена взаимосвязь биохимических показателей нарушения функций почек после перенесенной гипоксии по оценке чувствительности и специфичности. Установлены их информативные и прогностические границы. Впервые разработан новый методологический подход к прогнозированию и диагностике патологии почек у новорожденных на основании математической прогностической модели и оценочных прогностических таблиц и научно обоснована концепция профилактики заболеваний почек.
Практическая значимость. Разработанные информативные критерии комплексной клинической оценки степени перенесенной гипоксии положены в основу выделения новорожденных в группу риска повреждения почек. Оценка активности мастоцитов и тканевых базофилов, их реакции на воздействие повреждающих факторов расширяет понимание базовых механизмов формирования патологии почек у детей. Полученные данные о повышенной продукции аутоантител к антигенам ткани почек позволило использовать их в качестве прогностического критерия патологии почек и для составления протокола иммунохимического скрининга. Новые сведения, полученные при биохимическом исследовании крови и мочи новорождённых, могут служить дополнительными диагностическими критериями поражения почек. Выявленные закономерности, характеризующие корреляционную связь анамнестических, клинических и биохимических критериев позволили составить прогностическую математическую модель и оценочные прогностические таблицы для выделения группы риска по формированию патологии почек у новорожденных. Разработан алгоритм и составлена программа наблюдения за детьми раннего возраста из группы риска развития почечной патологии.
Положения, выносимые на защиту
-
Оценка оптимальности течения беременности по шкале Кайнер, внутриутробного состояния плода по данным кардиотокографии, степени тяжести асфиксии по шкале Апгар - основание для разработки системы комплексной оценки степени перенесенной гипоксии в антенатальном периоде и выделения группы риска формирования ишемической нефропатии у новорожденных (высокого и низкого).
-
Функциональная активность тучных клеток в почке идет в направлении: ворота – капсула – паренхима в соответствии со сроком гестации и продолжительностью жизни плода. Этот процесс связан с этапами ангиогенеза, васкулогенеза, артериогенеза и определяет участие тучно – клеточной популяции в развитии патологии почек на фоне гипоксии.
-
Патология почек у матери отражается на изменении уровня иммунного статуса ребенка, что проявляется повышением уровня аутоантител к антигенам почек в крови. Это подтверждает факт иммунного импринтинга и определяет риск формирования патологии почек в катамнезе.
-
Биохимические показатели крови и мочи (креатинин, лактат, скорость клубочковой фильтрации, микроальбумин и карбоангидраза, электролиты - Na+, K+, Cl-) являются маркерами повреждений канальцевого и клубочкового эпителия нефрона, вызванных перенесенной гипоксией. Оценка чувствительности и специфичности этих тестов позволила выделить наиболее диагностически значимые и использовать их при составлении автоматизированной прогностической математической модели определения группы риска формирования патологии почек у новорожденных.
Апробация работы. Основные положения диссертации были представлены на научных конгрессах, конференциях и симпозиумах регионального, российского и международного уровней: XV-ом Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2011); Республиканской научно-практической конференции «Современные тенденции в здравоохранении: новый взгляд» (Якутск, 2011); VIII-й межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых-педиатров «Здоровье детей – наше будущее!» (Томск , 2011); I-м международном Конгрессе по перинатальной медицине, посвящённого 85-летию академика В.А. Таболина (Москва, 2011); Российском форуме «Педиатрия Санкт-Петербурга: опыт, инновации, достижения» (Санкт-Петербург, 2011); X-м Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2011); XII и XIII-й Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2011, 2012); XVI-м Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2012); Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием (Н. Новгород, 2012); Межрегиональной научно-практической конференции (Архангельск, 2012).
Внедрение результатов исследования: Оформлена заявка на изобретение «Способ прогнозирования риска развития патологии почек у новорожденных» (приоритетная справка №1022501895877). Зарегистрированы три рационализаторских предложения. Оформлено пять актов внедрения в практическое здравоохранение. Материалы исследования внедрены в учебном процессе студентов 4-6 курсов, интернов, ординаторов, аспирантов и врачей ГБОУ ВПО ВГМУ Минздравсоцразвития России. Работа удостоена 2-го места в конкурсе молодых ученых на лучшую научную работу, проводимого в рамках X-ого Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2011г.)
Публикации: по теме диссертации опубликовано 6 статей в рецензируемых журналах и 16 тезисов, в том числе 2 в международной печати.
Структура и объём диссертации. Работа изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 280 источников, в том числе 190 отечественных и 90 зарубежных авторов. Текст содержит 27 таблиц, 16 рисунков и приложение.
Исследование имеет заключение независимого междисциплинарного этического комитета ГБОУ ВПО ВГМУ Минздравсоцразвития России, протокол № 2 от 15.11.2011г.
Автор выражает глубокую благодарность д.м.н., профессору Мотавкину Павлу Александровичу за научную идею, ставшую основой настоящего исследования.
