Введение к работе
Одной из актуальных проблем педиатрии на современном этапе являются заболевания органов мочевой системы. Распространенность патологии органов мочевой системы у детей варьирует от 60 : 1000 до 187 : 1000 в детской популяции, в зависимости от экологической обстановки в зоне проживания ребенка [Вельтищев 10.Е., 1994; Ширипова 2004, Игнатова М.С, 2007]. При этом в структуре патологии органов мочевой системы преобладают заболевания врожденного и наследственного характера, имеющие латентное течение, среди которых большая доля приходится на обменные дизметаболические нефропатии. Среди дизметаболических нефропатии, связанных с нарушением водно-солевого, фосфорно-кальциевого и других видов обмена, особое внимание обращается на нарушения обмена щавелевой кислоты, так называемые дизметаболические нефропатии с оксалатно - кальциевой кристаллуриен, достигающей 20% среди общего числа патологии органов мочевой системы, [Юрьева Э.А., Казанская И.В., 1985; Игнатова М.С. ,2000]. Вариабельность показателя распространенности дизметаболической нефропатии с оксалатно-кальциевой кристаллурией по данным различных авторов обусловлена отличиями в экологической обстановке в районе проживания детей и может достигать 31,4% [Длин В.В., Османов И.М., Юрьева Э.А., 2005, Мартюшов Э.А. 2010]. В среднем по России распространенность дизметаболической нефропатии составляет 1,4 : 1000 детской популяции и в связи с ухудшением экологической обстановки имеет тенденцию к росту [Игнатова М.С, 2007].
Дизметаболическая нефропатия - мембранопатологический процесс,
патогенетической основой которого является нестабильность цитомембран
тубулярного эпителия. В свою очередь это предопределяется рядом
факторов: наследственной предрасположенностью, экопатологическими
воздействиями на организм, особенностями пищевого рациона ребенка,
дефицитом витаминов, участвующих в процессе метаболизма и биосинтеза
оксалатов и сочетается с различными поражениями ЖКТ, заболеваниями
суставов и т.д. [Вельтищев Ю.Е, Игнатова М.С, Юрьева Э.А., 1989, Болтаев
У.Б., 1990]. Прогрессирование оксалатной нефропатии зачастую ведет к
развитию абактериального интерстициального нефрита, а в результате
присоединения инфекции развивается пиелонефрит. Максимально
выраженные дизметаболические расстройства могут обусловить возникновение мочекаменной болезни, причем даже в первые годы жизни ребенка [Таболин А.В., Вербицкий В.И., Смирнова Н.Н., 2000; Monico CG, Milliner DS., 1999].
Несомненный научный и практический интерес представляет изучение механизмов прогрессирования патологического процесса. Особая роль в формировании хронической патологии у детей принадлежит отклонениям от
физиологического апоптоза циркулирующих клеток крови - лимфоцитов и нейтрофилов [Гренц В.И., 2004]. Изменение параметров, определяющих физиологический апоптоз, могут рассматриваться как маркеры для раннего выявления прогрессирования патологического процесса. По немногочисленным исследованиям, проведенным ранее, показатели физиологического апоптоза клеток периферической крови отличаются в различные возрастные периоды у здоровых детей. Однако закономерности онтогенетических структурно-функциональных преобразований мембран нейтрофилов и лимфоцитов у детей с оксалурией не исследованы, не изучено их значение в формировании дизметаболической нефропатии, прогрессировании патологического процесса и развитии хронической патологии почек.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ: изучить клинико-патогенетические особенности формирования и механизмы прогрессирования дизметаболических нефропатии у детей в зависимости от возраста.
ЗАДАЧИ:
-
Изучить распространенность оксалатно-кальциевой кристаллурии у детей, проживающих в условиях промышленного города.
-
Оценить значимость клинических маркеров в диагностике дизметаболической нефропатии с оксалатно-кальциевой кристаллурией у детей в возрастном аспекте.
-
Изучить функциональные особенности мембран и процессы перекнсного окисления лимфоцитов и нейтрофилов у детей с дизметаболической нефропатией с оксалатно-кальциевой кристаллурией в зависимости от возраста.
-
Изучить онтогенетические особенности изменения биохимических показателей апоптоза нейтрофилов и лимфоцитов периферической крови во взаимосвязи с процессами запрограммированной гибели клеток тубулярного эпителия при дизметаболической нефропатии с оксалатно-кальциевой кристаллурией.
-
Изучить влияние левокарнитина на функциональные свойства мембран и процессы апоптоза лимфоцитов, нейтрофилов и клеток тубулярного эпителия у детей с дизметаболической нефропатией с оксалатно-кальциевой кристаллурией.
На модели промышленного города изучена распространенность оксалатно-кальциевой кристаллурии с позиции экопатологии. Доказана более высокая распространенность кристаллурии у детей, проживающих в условиях высокой антропогенной нагрузки. Доказано патологическое
влияние употребления нефильтрованной воды на развитие оксалатно-кальциевой кристаллурии у детей.
В анализируемые возрастные периоды изучены закономерности онтогенетических функциональных преобразований мембран нейтрофилов и лимфоцитов у детей с оксалурией; определена однонаправленность изменений функциональной активности мембран иммунокомпетентных клеток и мембран клеток тубулярного эпителия в возрастном аспекте.
Доказана сопряженность сроков клинической манифестации дизметаболической нефропатии с изменениями структурно-функциональной организации мембран нейтрофилов, лимфоцитов и клеток тубулярного эпителия у детей с оксалатно-кальциевой кристаллурией в возрасте 2-4 года и 8-11 лет.
Доказано, что на фоне комплексной терапии дизметаболической нефропатии с применением левокарнитина отмечается восстановление функциональных свойств мембран нейтрофилов и лимфоцитов, определяемых по внутриклеточному содержанию перекиси водорода, содержанию внутриклеточного кальция, уровню ксантиноксидазы и нитритов плазмы крови, сопряженное с изменением сроков апоптоза клеток тубулярного эпителия.
Проведение селективного скрининга детей на кальцифилаксию в условиях промышленного города позволяет сформировать группу риска по развитию ДН с ОКК для дальнейшего углубленного обследования и своевременной терапевтического коррекции патологического процесса.
Комплексный подход в интерпретации данных семейного анамнеза ребенка и клинических проявлений нарушения обмена щавелевой кислоты с учетом доказанных нарушений физических свойств мочи, в частности, антикристаплообразующей способности, и наличием изменений эхографической структуры почек, при наличии персистирующей оксалатно-кальциевой кристаллурии позволяет диагностировать ДН с ОКК у детей.
Изменение функциональной активности лимфоцитов и нейтрофилов периферической крови, определяемой по повышению уровня внутриклеточного кальция, а также возрастание концентрации ксантиноксидазы в плазме, предшествующее активации окислительного стресса, увеличение содержания оксида азота в крови и моче, определяемые у детей в анализируемые периоды онтогенеза, могут рассматриваться в качестве биохимических маркеров апоптоза клеток тубулярного эпителия при ДН с ОКК.
На основании изучения биохимических показателей апоптоза нейтрофилов и лимфоцитов периферической крови и клеток тубулярного эпителия обосновано положительное влияние левокарнитина в комплексной терапии ДН с ОКК как препарата, обладающего энерготропным механизмом
действия, восстанавливающего структурно- функциональной активности мембран изучаемых клеток.
-
Проведение селективного скрининга на кальцифилаксию у детей с транзиторной кристаллурией в анамнезе и проживающих на территориях с высокой антропогенной нагрузкой позволяет сформировать группу риска по донозологической диагностике дизметаболической нефропатии с оксалатно-кальциевой кристаллурией.
-
У детей с дизметаболической нефропатией с оксалатно-кальциевой кристаллурией имеются отклонения в функциональной активности мембран нейтрофилов и лимфоцитов периферической крови, что является причиной преждевременного запуска процессов апоптоза, приводящего как к развитию заболевания, так и способствующего прогрессированню патологического процесса.
-
Клинические проявления дизметаболической нефропатии с оксалатно-кальциевой кристаллурией наиболее часто отмечается у детей в периоды набора массы тела и совпадают с наибольшей активностью окислительного стресса в иммунокомпетентных клетках и клетках тубулярного эпителия.
Результаты исследования внедрены в работу детских поликлиник города Тюмени и содержат рекомендации по использованию скринингового теста на кальцифилаксию и профилактике формирования ДН с ОКК с позиции экопатологии и мембранопатологии. Результаты используются в учебно-педагогической работе кафедры детских болезней педиатрического факультета для студентов педиатрического факультета, ординаторов кафедры детских болезней ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава.
Материалы диссертационной работы представлены на конференции "Актуальные вопросы внутренней медицины" (Тюмень, 2009), 43-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации» (Тюмень, 2009), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии», посвященной 35-летию педиатрического факультета (Тюмень, 2009), на Конгрессе терапевтов «Урал-2009» (Тюмень, 2009), региональном конкурсе научных работ молодых ученых (Тюмень, 2010). Результаты доложены на организационно-методических совещаниях педиатров в детских поликлиниках г.Тюмени в рамках обсуждения проблем энергодефицитных состояний у детей.
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ в центральной и местной печати, 4 из них в рецензируемых ВАК журналах.
Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Работа содержит 22 таблицы и 22 рисунка. Список литературы включает 200 наименования, в том числе 156 отечественных и 44 зарубежных источника.
Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан, проанализирован и описан лично автором.
