Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления об ишемическои нефропатии у новорожденных, клинико-функциональной характеристике почечных функций, системе организационно-методических и лечебно-профилактических мероприятий 15
1.1. Современные представления об ишемической нефропатии у новорожденных 15
1.2. Клинико-функциональная характеристика изменений почечных функций при ишемической нефропатии 23
1.3. Роль эндотелиальной дисфункции в формировании патологии почек у новорожденных 27
1.4. Система организационно-методических и лечебно-профилактических мероприятий при ишемической нефропатии на современном этапе 40
Глава 2. Объем и методы исследования 47
2.1. Объем и объект исследования 47
2.2. Методы исследования 51
Глава 3. Биологические и морфологические особенности системы «мать-плацента-плод», способствующие возникновению ишемической нефропатии у доношенных новорожденных 63
3.1. Социальный и биологический анамнез матерей детей с ишемической нефропатией 63
3.2. Содержание нитритов в крови у беременных женщин, родивших детей с ишемической нефропатией 72
3.3. Патоморфологические особенности плацент матерей, родивших детей с ишемической нефропатией 76
Глава 4. Клинико-функциональная характеристика доношенных новорожденных и детей первоготода жизни, перенесших в неонатальном периоде ишемическую нефропатию разной степени тяжести 85
4.1. Клиническое состояние новорожденных с ишемической нефропатией I, II и III степени тяжести, находящихся в критическом состоянии или с риском его развития 85
4.2. Показатели почечной гемодинамики при ишемической нефропатии I, II и III степени тяжести у доношенных новорожденных 122
4.3. Здоровье детей первого года жизни, перенесших в неонатальном периоде, ишемическую нефропатию разной степени тяжести 131
Глава 5. Показатели ферментурии, (32-микроглобулина, функционального состояния сосудистого эндотелия и эндогенной интоксикации при ишемической нефропатии разной степени тяжести у доношенных новорожденных 148
5.1. Активность ферментов в моче у новорожденных с ишемической нефропатией I, II и III степени тяжести 148
5.2. Концентрация р2-микроглобулина в сыворотке крови и моче у новорожденных с ишемической нефропатией I, II, III степени тяжести ... 170
5.3. Показатели функции эндотелия у новорожденных с ишемической нефропатией I, II и III степени тяжести 172
5.4. Содержание молекул средней массы в плазме крови, эритроцитах и моче у новорожденных с ишемической нефропатией I, II, III степени тяжести 183
Глава 6. Механизмы формирования нарушений почечных функций при ишемической нефропатии у новорожденных 196
6.1. Системный анализ взаимосвязей изменений почечных функцийи ферментурии с показателями почечной гемодинамики, эндотелиальной дисфункции и эндогенной интоксикации в зависимости от тяжести ишемической. нефропатии- 196
6.2. Концепция формирования нарушений почечных-функций' при ишемической нефропатии у новорожденных 218
Глава 7. Современная технология прогнозирования; диагностики, профилактики и оптимизации лечебных мероприятий при ишемической нефропатии у доношенных новорожденных 224
7.1. Прогностическая значимость и-информативность некоторых параметров медико-биологического анамнеза матерей, клинико-лабораторных факторов новорожденного, ферментурии, параметров эндотоксикоза и отдельных показателей функции эндотелия у новорожденных для развития ишемической нефропатии 224
7.2. Обоснование антенатальной профилактики ишемической нефропатии у новорожденных 230
7.3. Применение лечебно-реабилитационной кровати КМ-07 «Сатурн-90» в комплексе лечебных мероприятий при ишемической нефропатии у новорожденных 248
7.4. Система организационных мероприятий по наблюдению и лечению новорожденных и детей первого года жизни, перенесших в неонатальном периоде ишемическую нефропатию 253
Заключение 257
Выводы 297
Практические рекомендации 300
Список литературы 302
- Клинико-функциональная характеристика изменений почечных функций при ишемической нефропатии
- Содержание нитритов в крови у беременных женщин, родивших детей с ишемической нефропатией
- Показатели почечной гемодинамики при ишемической нефропатии I, II и III степени тяжести у доношенных новорожденных
- Концентрация р2-микроглобулина в сыворотке крови и моче у новорожденных с ишемической нефропатией I, II, III степени тяжести
Введение к работе
Актуальность научного исследования
Рост почечной патологии у детей и взрослых, истоки которой* уходят в раннее детство, обусловил возросший интерес к изучению частоты, и характера поражения органов мочевой системы у новорожденных (Игнатова Mi С, Вельтищев Ю. Е., 1989; Папаян А. В., Савенкова Н. Д., 1997; Маковецкая Г. А., Козлова Т. В., 2000; Таболин В. А. и др., 2000, 2006). Очевидно, что ряд заболеваний почек, ярко проявляющихся в дошкольном или школьном возрасте, имеет свои истоки в антенатальном и перинатальном периодах (Маковецкая Г. А., 1996; Игнатова М. С, 1998). По данным В.А. Таболина и соавторов, у 50% новорожденных, лечившихся по поводу пневмонии, сепсиса, гемолитической болезни и др. в отделении реанимации и выживших, выявлены признаки почечной патологии (Таболин В. А. и др., 1994).
Среди заболеваний почек у новорожденных пристального внимания заслуживает ишемическая нефропатия и крайнее ее проявление - острая почечная недостаточность. По данным Е.Н.Байбариной (1999) среди новорожденных, находящихся в критических состояниях, обусловленных дыхательными нарушениями, ишемическая нефропатия встречается в 95,6% случаев. Нарушения функции почек, возникающие при ишемической нефропатии, важны для здоровья ребенка сами по себе и могут привести к различным осложнениям, например, массивным ВЖК, явиться причиной инвалидности, летальности. Летальность при ишемической нефропатии I степени тяжести составляет 3%, при ишемической нефропатии II - 24%, а при ишемической нефропатии III - 61% (Байбарина Е. Н., 1999; Антонов А. Г., Байбарина Е. Н., 2003). По другим источникам, несмотря на накопленный опыт ведения новорожденных в. критическом состоянии, летальность при острой почечной недостаточности остается от 51 до 90%, а у 80% выживших развивается хроническая почечная недостаточность (Папаян А. В. и др., 2001, 2002; Чугунова
О. Л., 2001, 2003; Шабалов Н. П., 2004; Airede A., Bello М., Weerasinghe Н. D*., 1997; Seri I. et al., 1998).
Клинические проявления ишемической нефропатии обычно маскируются общим тяжелым состоянием ребенка, и часто диагностируются лишь при максимальных степенях тяжести, в то время- как исход заболевания напрямую зависит от своевременности и адекватности терапии (Чугунова О.Л. и др., 2001, Антонов А.Г., Байбарина Е.Н., 2003). Неспецифичность клинической симптоматики, а также низкая информативность существующих методов исследования затрудняют своевременную диагностику почечной патологии в неонатальном периоде, что способствует хронизации процесса из-за отсутствия своевременной терапии (Таболин В. А. и др., 2000, 2001; Антонов А. Г., Байбарина Е. Н., 2003).
Несмотря на достаточно изученные факторы риска, прогнозирование ишемической нефропатии весьма затруднительно. Актуальна проблема предупреждения развития нефропатии (Игнатова М.С., 2005). Требуют дальнейшей разработки вопросы ранней диагностики нефропатии у новорожденных (Таболин В. А. и др., 2000). Отсутствие заметных клинических признаков нефропатии у новорожденных требует поиска новых информативных диагностических тестов, указывающих на развитие патологического процесса в почечной ткани (Таболин В.А., Вербицкий В.И., Чугунова О.Л. и др., 2000). Необходимо своевременное прогнозирование и активное раннее выявление почечной патологии у новорожденных с применением современных неинва-зивных информационных диагностических тестов, что позволит добиться положительных результатов в реабилитации данного контингента детей (Чугунова О.Л., Панова Л.Д., 2010). Недостаточно данных о результатах катам-нестического наблюдения за детьми, перенесшими острую почечную недостаточность. Неизвестен прогноз пациентов, перенесших ОПН в неонатальном периоде, что необходимо знать для выработки тактики дальнейших терапевтических и реабилитационных мероприятий (О.Л.Чугунова, 2001).
Высокая частота встречаемости ишемической нефропатии у новорожденных, находящихся в критическом состоянии, ее значение в жизни ребенка, тяжелые осложнения и высокая летальность обусловили необходимость дальнейшего углубленного изучения патогенеза данной патологии'* и разработку методов прогнозирования, диагностики, профилактики и лечения.
Цель научного исследования - выявить механизмы формирования-ишемической нефропатии у доношенных новорожденных, находящихся в критическом состоянии, и разработать систему мероприятий по прогнозированию, диагностике, профилактике и коррекции данной патологии с учетом особенностей ферментурии, почечной гемодинамики, эндотелиальной дисфункции и эндогенной-интоксикации.
Задачи исследования
Установить частоту ишемической нефропатии у новорожденных отделения реанимации и интенсивной терапии, а также особенности состояния здоровья этих детей на первом году жизни.
Выявить особенности морфологических параметров плацент и функции эндотелия у матерей, родивших детей с ишемической нефропатией.
Оценить локализацию и степень повреждения структурно-функциональных элементов нефрона у новорожденных с ишемической нефропатией различной степени тяжести в неонатальном периоде и на первом году жизни.
Дать характеристику состояния почечной гемодинамики и функции эндотелия у новорожденных при ишемической нефропатии и установить сопряженность их параметров со структурно-функциональными изменениями нефрона.
Доказать роль эндогенной интоксикации в возникновении ишемической. нефропатии у новорожденных.
6. Обосновать систему мероприятий по предупреждению, диагностике, антенатальной профилактике и немедикаментозной терапии ишемической нефропатии у новорожденных.
Научная новизна исследования
Сформулирована концепция о патогенетических механизмах формирования ишемической нефропатии у новорожденных, включающих наличие дисфункции эндотелия, патологических и компенсаторных изменений в плаценте у матери, а также нарушения почечного кровотока, функции эндотелия и эндогенную интоксикацию, сопряженные со структурно-функциональными повреждениями нефрона, у детей, находящихся в критическом состоянии.
Показаны различный спектр ферментурии, свидетельствующий* об уровне повреждения нефрона (при нефропатии I степени - проксимальных и дистальных канальцев, при II и III - также клубочка нефрона), выраженность и динамика активности ферментов в моче у новорожденных с ишемической нефропатией различной тяжести в неонатальном периоде, в 6 месяцев^и 1 год.
Выявлено, что при ишемической нефропатии I спектр» повышающихся канальцевых ферментов различен, что отражает разную степень выраженности повреждения нефроэпителия.
Выделены энзимонефрологические синдромы у детей с ишемической нефропатией различной степени тяжести на основании количественной оценки активности ферментов нефротелия в моче, имеющих различную субклеточную локализацию.
Показано, что у новорожденных с ишемической нефропатией имеет место дисфункция эндотелия, о чем свидетельствует повышение в крови содержания нитритов, эндотелина-1, натрийуретического пептида В-типа и изменение количества десквамированных эндотелиоцитов.
Определены фазы эндотоксикоза у новорождённых с ишемической нефропатией разной тяжести, сочетающиеся с различными степенями нарушения выделительной функции почек.
Установлена сопряженность нарушений почечной гемодинамики, функции эндотелия» сосудов, эндогенной интоксикации с нарушением почечных функций и ферментурией у новорожденных с ишемической" нефропатией.
Установлено, что ишемическая нефропатия новорожденных является * фактором риска развития заболеваний мочевыделительной системы и хрони-зации процесса, а ее тяжелая степень сочетается с нарушением физического, нервно-психического развития, высокой заболеваемостью и летальностью детей на первом году жизни.
Доказано положительное влияние антенатального применения препарата антигипоксического действия, плазмафереза на снижение частоты и тяжести ишемической нефропатии, уровня эндотоксикоза в крови и активности ферментов в моче у новорожденных.
Установлено позитивное влияние немедикаментозного метода мягкого вибромассажа с моделированием невесомости на длительность мочевого синдрома и активность ферментов нефротелия у новорожденных с ишемической нефропатией в позднем неонатальном периоде.
Практическая значимость исследования
Разработана система мероприятий по прогнозированию, профилактике, диагностике и коррекции ишемической нефропатии у новорожденных начиная с антенатального этапа, внедрение которой в последние пять лет способствовало снижению частоты и тяжести данной патологии.
Показана высокая частота ишемической нефропатии у новорожденных, находящихся в критическом состоянии, что следует учитывать при выборе методов их обследования.
Разработаны новые объективные критерии для прогнозирования и оценки эффективности лечения ишемической нефропатии; прогнозирования и ранней,диагностики острой почечной недостаточности у новорожденных, находящихся^ критическом состоянии.
Представлена формализованная1 таблица для прогнозирования ишемической нефропатии у новорожденных в первый день жизни.
Установлены выраженность и длительность отечного и мочевого синдромов при ишемической нефропатии, что имеет значение для определения степени тяжести данной патологии.
Определены границы диапазона референтных значений активности ферментов нефротелия в моче у здоровых детей в раннем небнатальном периоде (на 1-й и 5-7-й день жизни).
Предложено определять уровень активности ферментов в моче у новорожденных, находящихся в критическом состоянии; для ранней диагностики ишемической нефропатии и оценки эффективности лечения данной пато-логии.
Рекомендовано выделять среди пациентов с ишемической нефропатией I степени подгруппы, отражающие различную выраженность повреждения нефроэпителия канальцев.
Обоснована необходимость пролонгированного наблюдения детей, перенесших ишемическую нефропатию в неонатальном периоде, с включением в план обследования определения уровня ферментурии.
Разработана новые способы антенатальной профилактики ишемической нефропатии у новорожденных с использованием препарата антигипокси-ческого действия или метода плазмаферез, предложены объективные критерии оценки их эффективности.
Обосновано применение метода мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости для лечения ишемической нефропатии у новорожденных и объективные критерии его оценки.
Положения, выносимые на защиту
Развитие ишемической нефропатии у доношенных новорождённых, находящихся в критическом состоянии; связано с патоморфологическими изменениями в плаценте и дисфункцией эндотелия у матери, снижением почечного кровотока, развитием эндотелиальной дисфункции, нарастанием эндогенной интоксикации и изменениями структурно-функциональных элементов нефрона у ребенка, сопряженными с нарушением почечных функций, что имеет информационную значимость для прогнозирования, ранней диагностики и контроля эффективности лечения данной патологии.
Внедрение усовершенствованной системы мероприятий по наблюдению за новорожденными с ишемической. нефропатией начиная с антенатального этапа, включающей выявление беременных группы риска, антенатальную профилактику с использованием препарата антигипоксического действия или плазмафереза, постнатальное прогнозирование, раннюю диагностику, оценку эффективности лечения и постнатальную коррекцию с применением немедикаментозного метода сухой иммерсии, - привело к снижению частоты ишемической нефропатии и острой почечной недостаточности.
Апробация работы
Основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 75-летию со дня рождения основателя Ивановского НИИ материнства и детства, профессора В.Н. Городкова (Иваново, 2007); на научно-практической конференции студентов и молодых учёных ГОУ ВПО ИвГМА «Неделя науки» (Иваново, 2007, 2008, 2010); на Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы профилактики социального сиротства» (Иваново, 2008); на 10 и 11-м Всероссийском научном форумах «Мать и дитя» (Москва,
2009, 2010); на II Всероссийском Конгрессе «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии» (Москва, 2009); на научно-практической, конференции Центрального федерального округа Российской Федерации с международным участием «Инновации и информационные технологии в диагностической, лечебно-профилактической и учебной работе клиник» (Тверь, 2009); на IV и V Ежегодном Конгрессах специалистов перинатальной медицины« «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (Москва, 2009, 2010); на VIII и IX Российском Конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2009, 2010); на< IV Региональном научном форуме «Мать и дитя» (Екатеринбург, 2010); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «От фундаментальных исследований - к инновационным медицинским технологиям» (Санкт-Петербург, 2010).
Публикации, внедрение результатов работььв практику По материалам диссертации опубликованы 33 печатные работы, в т.ч. 8 работ в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ, и 2 патента на изобретения. Результаты исследований и вытекающие* из них рекомендации внедрены в работу отделений патологии беременных, отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных, отделения патологии новорожденных и II этапа выхаживания недоношенных детей, консультативно-диагностической поликлиники ФГУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н.Городкова» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.1
Получены патенты на изобретения: «Способ прогнозирования олигу-рической острой почечной недостаточности у новорожденных» № 2352944 от 20.04.2009, «Способ ранней диагностики тяжелой ишемической нефропатии у новорожденных детей» № 2404429 от 20.11.2010, «Способ оценки эффективности лечения ишемической нефропатии у новорожденных» № 2412446 от 20.02.2011.
Результаты исследования внедрены в практику работы ФГУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В. Н. Городкова» Минздравсоцразвития России, ГУЗ «Перинатальный центр» г. Хабаровска, ГОУДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» Министерства здравоохранения Хабаровского края, ГУЗ «Тамбовская областная клиническая больница».
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 340 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием методов исследования, 5 глав результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 230 отечественных и 126 иностранных источников. Работа содержит 58 таблиц, иллюстрирована 31 рисунком.
Клинико-функциональная характеристика изменений почечных функций при ишемической нефропатии
В зависимости от степени нарушения функции почек Е.Н. Байбарина (1999) выделила три степени тяжести ишемической нефропатии. ИН I степени развивается у 14,8%, ИН II - у 56,5%, ИН III - у 24,3% новорожденных, находящихся в критическом состоянии [5, 10, 12, 131].
ИН I диагностируется при концентрации креатинина плазмы крови 89 -130 мкмоль/л и (или) мочевины плазмы 8 - 16,7 ммоль/л; нормальном диурезе или олигурии не более 24 часов. ИШ не имеет четких клинических проявлений, ее следует заподозрить у новорожденных, находящихся в критическом состоянии и имеющих умеренные признаки сердечно-сосудистых нарушений, а так же у детей вне критического состояния с дискинезией желудочно-кишечного тракта, большой потерей массы тела и обезвоживанием. Возможны пастозность мягких тканей, протеинурия, сохраняющаяся не более 5 суток.
ИН II (неолигурическая форма ОПН) диагностируется-при концентрации креатинина плазмы более-130 мкмоль/л и /или мочевина,плазмы»более 16,7 ммоль/л; нормальном, повышенном диурезе или олигурии не более 24 часов. ИН II развивается без специфической клинической картины. Заподозрить ее наличие следует у ребенка, находящегося в критическом состоянии, имеющего нарушения гемодинамики, геморрагический синдром, дискинезию желудочно-кишечного тракта. Может развиться склерема, повышение артериального давления с 3-5 суток жизни. Гиперазотемия нарушает функции тромбоцитов и лейкоцитов, что ведет к прогрессированию инфекционных процессов. Умеренная протеинурия сохраняющаяся до 7 суток жизни, иногда измененные эритроциты, гиалиновые цилиндры.
ИН III (олигоанурическая форма ОПН) диагностируется при концентрации креатинин плазмы крови более 130 мкмоль/л и /или мочевина плазмы более 16,7 ммоль/л; олигурии более 24 часов или анурии. Кардинальным клиническим признаком ИН III являются длительное снижение диуреза, отёчный синдром ІІ-ІІІ степени (в том числе, скопление жидкости в полостях: асцит, гидроперикард, гидроторакс) или склерема. Характерна нарастающая протеинурия, появление в моче изменённых эритроцитов, зернистых цилиндров. Все дети с ИНШ находятся в критическом состоянии, у более чем половины из них выраженный геморрагический синдром, присоединение гнойно-воспалительных заболеваний. Для ИН III характерна типичная стадийность ОПН [5, 10, 12, 131, 186].
Частота и выраженность симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы (акроцианоз, приглушение сердечных тонов, "мраморная" окраска кожных покровов, ослабление периферической пульсации, симптом "белого пятна", приступы брадикардии, пароксизмальной тахикардии, выраженное снижение АД, отсутствие пульса на периферических сосудах, остановка сердца), желудочно-кишечного тракта (срыгивания, нарушение пассажа пищи), проявления геморрагического синдрома (кожный геморрагический синдром, желудочно-кишечное, легочное кровотечение, ДВС-синдром) увеличиваются нарастанием тяжести ишемической нефропатии [10, 131].
Нарушения функции почек важны сами по себе для здоровья»ребенка и могут привести к различным осложнениям, например, массивным ВЖК, явиться причиной инвалидности и летальности. По мере нарастания тяжести ишемической нефропатии возрастает частота внутрижелудочковых кровоизлияний (при ИН I - 27%, ИН II - 52%, ИН III - 54%), перивентрикулярной лейкомаляции (ИН I - 18%, ИН II - 9%, ИН III - 48%). Летальность при ИН I составляет 3%, при ИН II - 24%, а при ИН III - 61% [10].
Изменения парциальных функций почек нарастают при утяжелении нефропатии. Концентрация креатинина повышена при ишемической нефропатии всех степеней тяжести, максимальна при тяжелой ИН. Причиной гиперазотемии является снижение скорости гломерулярной фильтрации. При ИН I степени она снижена в 2,1 раза, при ИН II - в 3,8 раз, при ИН III - в 13,2 раза. Канальцевая реабсорбция натрия и воды при ИН I уменьшена на 4%; при ИН II - на 6,1% и 10,7%; при ИН III - на 8% и 12,4%, соответственно. При нарастании тяжести ИН ухудшается способность почек к концентрированию мочи, о чем свидетельствует увеличение значения клиренса свободной воды. У детей с ИН отмечается повышенная осмолярность плазмы и мочи. Для ИН III характерна типичная стадийность развития» ОПН: в начальной стадии СГФ и канальцевая реабсорбция воды и натрия снижены, отмечается гиперазотемия. В стадии олигоанурии, длящейся в среднем 52 часа, отмечается резкое снижение диуреза, гиперазотемия, гиперкалиемия. В стадии восстановления диуреза менее выраженное снижение СГФ и канальцевой реаб-сорбции сохраняется. По данным динамической сцинтиграфии почек у новорожденных с ишемической нефропатией выявляется нарушение выделительной функции почек [10].
Ишемической нефропатии новорожденных детей предшествует снижение почечного кровотока, степень гипоперфузии определяет тяжесть нефропатии. Е.Н.Байбариной (1999) разработаны, диагностические критерии, позволяющие проводить, диагностику гипоперфузии, почек: Критерием, гипо-перфузии почек-для доношенных новорожденных является снижение усредненной1 по времени максимальной скорости кровотока в почечной артерии на первые сутки жизни ниже 11 см/с, на третьи- ниже 13 см/с, на пятые - ниже 14 см/с, на седьмые - ниже 13 см/с. Критерием нарушения внутрипочечной гемодинамики является появление "диастолического обкрадывания" после 12 часов жизни, "маятникообразного" кровотока в любом возрасте, а так же снижение конечной диастолическои скорости у доношенных новорожденных на первые сутки жизни ниже 7 см/с, на третьи - ниже 12 см/с, на пятые - ниже 14 см/с, на седьмые - ниже 13 см/с [10].
При гистологическом исследовании выявлено,-что при ишемии почек может развиваться некроз, апоптоз [10, 354] и склероз эпителия клубочков и канальцев [211] . Гистологически почечная ткань при ИН II характеризуется дистрофическими изменениями нефротелия (зернистая и вакуольная дистрофия) и нарушениями микроциркуляции в виде полнокровия сосудов, стазов; при ИНІІІ - некротическими изменениями клубочков и эпителия канальцев [10]. После перенесенной 0ПН в периоде новорожденности полного структурного восстановления почек не происходит, в тканях обнаруживаются очажки склеротических изменений [47, 141]. Катамнестические исследования, касающиеся детей с тяжелой патологией почек периода новорожденности, немногочисленны [47, 59, 218]. Динамическое наблюдение детей, перенесших нефропатию в неонатальном периоде, позволило установить у них интерстициальный нефрит, нейрогенную дисфункцию мочевого пузыря, наслоение или активацию пиелонефритиче-ского процесса. Полное выздоровление было только у 15% детей, несмотря на проведение лечебно-профилактических мероприятий. Это свидетельствует о медленной репарации почечной ткани и постепенном восстановлении функции нефрона у детей, перенесших нефропатию в неонатальном периоде [47]. В катамнезе первых двух лет жизни небольшой- группы детей с перинатальной патологией ЦНС, перенесших влериоденоворожденности ОПН; выявлено наличие дизурических явлений и изменений в анализах мочи по типу протеинурии, лейкоцитурии и гематурии [218]. Трехлетнее наблюдение показывает, что выздоровление после перенесенной в периоде новорожденности острой почечной недостаточности составляет 25%, а инвалидизация - 10,5% [59]. У половины детей с гипоксической нефропатией к году отмечается выздоровление, у остальных пиелонефрит (18,2%), интерстициальный нефрит (9,1%) и метаболическая нефропатия (22,7%) [59].
Таким образом, при ишемической нефропатии имеют место тяжелые нарушения функции почек. Но, исследований, касающихся активности ферментов нефротелия, уровня молекул средней массы, функции сосудистого эндотелия при ишемической нефропатии разной степени тяжести с периода новорожденности на протяжение первого года жизни не проводилось. Это дало бы возможность более полно оценить степень повреждения структурно-функциональных элементов нефрона, уточнить преимущественную локализацию процесса, судить о прогнозе заболевания и проводить адекватные лечебные мероприятия на протяжение первого года жизни.
Содержание нитритов в крови у беременных женщин, родивших детей с ишемической нефропатией
По данным литературы, эндотёлиальная дисфункция у матери при-осложненной беременности приводит к развитию фетоплацентарной недостаточности, хронической внутриутробной гипоксии плода и как следствие к перинатальной патологии у новорожденных [14, 97, 307, 321, 327].
Среди многочисленных факторов эндотелиального происхождения признанным маркером эндотелиальной дисфункции является оксид азота (NO) [14, 15, 97, 228]. Данные литературы указывают на важную роль оксид азота в обеспечении» жизнедеятельности и развития плода в единой системе «мать-плацента-плод» [307, 311, 327]. Оксид азота, являясь вазодилятатором и антиагрегантом, играет важную роль в регуляции маточно-плацентарного кровообращения, обеспечивает нормальное кровообращение жизненно важных органов плода и его постнатальную адаптацию [168,257].
Как избыточная, так и недостаточная продукция NO может явиться причиной патологических сдвигов в организме. Избыточная продукция N0 приводит к повреждению клеток вследствие прямого действия оксид азота и образования токсичных продуктов - инициаторов ПОЛ (пероксинитрита (ONOO) и гидроксирадикал (НО )) [177, 188]. Недостаточная продукция NO способствует формированию патологии фето-плацентарного комплекса и внутриутробной гипоксии плода [202, 307, 327].
Поэтому, с целью установления значения эндотелиальной дисфункци-ии у женщин при осложненной беременности для возникновения ишемической нефропатии у их новорожденных детей мы провели исследование содержания нитритов (одного из конечных продуктов цикла оксида азота) в плазме крови беременных из группы риска рождения детей с ишемической нефропатией.
Содержание нитритов определяли в плазме крови у 76 женщин из группы риска рождения детей с ишемической нефропатией. У женщин беременность была осложнена соматической патологией, гестозом, угрозой прерывания беременности, ФПН, ХВУГП, ВУИ. Определение нитритов проводили в сроке 38 недель гестации. После рождения детей все женщины были разделены на две группы: V — составили 34 женщины, родившие детей без патологии почек, в VI - вошли 42 женщины, родившие детей с гипоксической или ишемической нефропатией.
У матерей, родивших детей без патологии почек, среднее содержание нитритов в крови составило 13,0±0,4 мкмоль/л. Показатели нитритов у женщин, родивших детей с ишемической (19,1±1,3 мкмоль/л, р 0,01) или гипоксической (19,0±0,9 мкмоль/л, р 0,001) нефропатией были достоверно выше (таблица 8).
В V группу вошли 34 доношенных новорожденных. Все дети родились в удовлетворительном состоянии, с оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов. У (20,6%) новорожденных имело место легкие перинатальные поражения ЦНС в виде церебральной ишемии I степени, проявляющиеся синдромом нейро-рефлекторной возбудимости (2-5,9%) и гипертензионным синдромом (5-14,7%). СЗРІЇІ.степени по асимметричному типу был у 4 (11,8%)«новорожденных. У 1 (2,9%) ребенка были открытые фетальные коммуникации (открытое овальное окно), у 4 (11,8%) - неонатальная желтуха. У 5 (14,7%) новорождённых на 1-2 день жизни имела место транзиторная протеинурия (белок до 0,033 г/л) и легкая пастозностью мягких тканей, исчезновение данных симптомов отмечалось на 3-4 день жизни. Результаты допплерографии сегментарной почечной артерии выявили, что у новорожденных в раннем не-онатальном периоде (5-7 день жизни) ТАМХ (15,0±0,07см/сек), Ved (14,4±0,3 см/сек) и RI (0,70±0,01) были в пределах возрастной нормы; концентрация креатинина (до 88 мкмоль/л) и мочевины (до 8,0 ммоль/л) в плазме крови была в пределах нормы. Все дети были выписаны домой из родильного дома (в зависимости от способа родоразрешения) на 5-10 день жизни. VI группу составили 42 доношенных новорожденных с проявлениями ишемической (5 детей) и гипоксической (37 детей) нефропатии.
В состоянии асфиксии различной степени тяжести родилось все дети с ишемической нефропатией и половина (48,6%-18) новорожденных с гипоксической нефропатией.
ИНI была диагностирована у 3 новорожденных и проявлялась отечным синдромом I степени; мочевым синдромом в виде легкой протеинурии (белок мочи 0,130-0,500 г/л), гематурии; значения креатинина сыворотки крови находились в пределах 100-150 мкмоль/л, мочевины - 8,5-17 ммоль/л; диурез был достаточным. Скорость клубочковой фильтрации на высоте клинических проявлений была сниженной в-2,2 раза, канальцевая реабсорбция на 4,6%, по сравнению с нормой. ИН II была диагностирована у 2-х новорожденных: диурез был сниженным (олигурия менее 24 часов); отечный синдром I-II степени; мочевой синдром в виде легкой (0,130-0,500 г/л) и умеренной (1,000-3,000 г/л) про-теинурии; гематурии, цилиндрурии (гиалиновые и зернистые цилиндры); значения креатинина и мочевины сыворотки крови были выше 130 мкмоль/л и 16,7 ммоль/л, соответственно. Скорость клубочковой фильтрации на высоте клинических проявлений была сниженной в 3,5 раза; канальцевая реаб-сорбция на 8,3%, по сравнению с нормой.
Результаты допплерографии сегментарной почечной артерии выявили, что у новорожденных с ИН в раннем неонатальном периоде (на 5-7 день жизни) ТАМХ (12,5±0,9см/сек) и Ved (9,0±0,7 см/сек) были ниже возрастной нормы, RI (0,7±0,03) был в норме.
Гипоксическая нефропатия (по классификации Чугуновой О.Л.) [211, 212, 213] проявлялась отечным синдромом I степени тяжести (общая пастоз-ность мягких тканей, отеков век, стоп, голеней и бедер) у 59,5% (22 детей) и II степени тяжести (общая пастозность мягких тканей, отеки лица, конечностей и передней брюшной стенки) у 13,5% (5 детей), отеки отмечались с рождения в течение первой недели жизни, у 27,0% (10) детей отеков не было; мочевым синдромом в виде легкой протеинурии (0,066-0,260 г/л) у 35,1% (13 детей), которая выявлялась с первых дней и была максимально выражена на первой неделе жизни; диурез был достаточным; при ультразвуковом исследовании почек у половины (51,4%-19) новорожденных были выявлены изменения в виде увеличения размеров почек выше возрастной нормы (18,9%-7), увеличения размеров почечных структур (лоханок и чашечек) (16,2%-6), диффузных уплотнений собирательной системы (10,8%-4), гиперэхогенных включений (21,6%-8); у новорожденных в раннем неонатальном периоде (5-7 день жизни) ТАМХ (15,9±0,8см/сек), Ved (12,9±0,4 см/сек) и RI (0,74±0,01) были в пределах возрастной нормы; концентрация креатинина и мочевины в плазме крови была в норме.
Показатели почечной гемодинамики при ишемической нефропатии I, II и III степени тяжести у доношенных новорожденных
С целью диагностики ишемической нефропатии в качестве дополнительного метода исследования, нами была использована методика оценки почечного кровотока - допплерография сегментарной почечной артерии [9, 10, 76, 119,120,147,200,206].
Ишемической нефропатии новорожденных детей предшествует снижение почечного кровотока, степень гипоперфузии определяет тяжесть нефропатии. Критерием гипоперфузии почек для доношенных новорожденных является снижение усредненной по времени максимальной скорости кровотока (ТАМХ) в почечной артерии на первые сутки жизни ниже 11 см/с, на третьи - ниже 13 см/с, на пятые - ниже 14 см/с, на седьмые — ниже 13 см/с. Критерием нарушения внутрипочечной гемодинамики является появление "диа столического обкрадывания" после 12 часов жизни, "маятникообразного" кровотока в любом возрасте, а так же снижение конечной диастолической скорости (Ved) у доношенных новорожденных на первые сутки жизни ниже 7 см/с, на третьи - ниже 12 см/с, на пятые - ниже 14 см/с, на-седьмые — ниже 13 см/с (Байбарина Е.Н., 1999) [10].
У здоровых новорожденных нарушений почечного кровотока выявлено не было. У всех новорожденных с ИН отмечались признаки гипоперфузии почек (снижение усредненной по времени максимальной скорости кровотока) и нарушения внутрипочечной гемодинамики (патологические типы кровотока, снижение конечной диастолической скорости), признаки повышенной сосудистой резистентности (повышение индекса резистентности).
При качественном анализе допплерограмм выявлены три типа допле-ровских кривых: нормальная, "диастолическое обкрадывание" и "маятнико-образный" кровоток. Частота их встречаемости представлена в таблице 24.
У здоровых новорожденных отмечался только нормальный тип кривой кровотока. Патологический тип кровотока в виде "диастолического обкрады вания" имел место на 1-2-й день жизни у новорожденных с ИН I, II и III степени тяжести в 3,3%, 14,3% и 69,6% случаев, соответственно, PIV-I OJOS, piv-ш 0,001. "Маятникообразный" тип кровотока был только у новорожденных с ИН III (7-30,4%) на 5-7 день жизни, Piv,i,ii-iii 0;0L
У двух (3,3%) новорожденных с ИН I на 1-2-й день жизни имел место патологический тип кровотока в,виде диастолического "обкрадывания", который к концу раннего неонатального периода сменился нормальным типом кровотока. На 1-й день жизни усредненная по времени максимальная скорость кровотока (9,54±0,17см/сек) и конечная диастолическая скорость (5,48±0,23 см/сек) были ниже возрастной нормы (pIV-i 0,001). Индекс сосудистой резистентности (0,80±0,01) был достоверно выше, чем у здоровых новорожденных (pIV-i 0,001), оставаясь в пределах доверительного интервала здоровых новорожденных, (таблица 25, рисунок 9). При индивидуальном анализе выявлено, что на 1-й день жизни снижение ТАМХ и Ved ниже возрастной нормы отмечалось уже у 75,0%) (45) новорожденных, RI выше нормы был у 65,0% (39) детей. У остальных детей этой группы ТАМХ и Ved снижались ниже нормы в течение раннего неонатального периода. К 5-7 дню жизни все значения были в норме: ТАМХ - 14,9±0,61 см/сек, Ved - 13,0±0,60 см/сек и RI - 0,79±0,01 (таблица 25, рисунок 10). У новорожденных с ИН I сразу после рождения регистрировался сниженный объемный и внутрипочечный кровоток, к концу раннего неонатального периода они нормализовались, внут-рипочечное сосудистое сопротивление было в норме. У обследованных детей, перенесших в неонатальном периоде ИН І, в возрасте 1, 6 и 12 месяцев жизни показатели объемного и внутрипочечного кровотока соответствовали возрастным нормам.
У 5 (14,3%) новорожденных с ИН II в раннем неонатальном периоде имел место патологический тип кровотока в виде диастолического "обкрадывания", который к концу раннего неонатального периода сменился нормальным типом кровотока. На 1-й день жизни ТАМХ (8,61±0,23 см/сек) и Ved (2,09±0,30 см/сек) были сниженными (piv-i OjOOl), RI был выше нормы (0,85±0,02) (pIV-n 0;001) (таблица 25, рисунок 9). При индивидуальном анализе выявлено, что-на 1-й день жизни- снижение ТАМХ и Ved отмечалось у 85,7% (30);. RI выше нормы был у 26 (74,3%) новорожденных. У остальных детей этой группы ТАМХ и Ved снижались ниже нормы в. течение раннего неонатального периода. К 5-7 дню жизни значения показателей улучшились: конечная диастолическая скорость (12Д±0,64 см/сек) и индекс сосудистой резистентности, (0/78±0,01) были в норме, усредненная по времени максимальная скорость кровотока (12,4±1,35 см/сек) - ниже доверительного интервала для здоровых доношенных новорожденных (таблица 25, рисунок 10). У новорожденных с ИН II сразу после рождения регистрировался низкий объемный и внутрипочечный кровоток, высокое внутрипочечное сосудистое сопротивление, к концу раннего неонатального периода объемный, кровоток улучшился, но не достиг нормы, внутрипочечный кровоток и сосудистое сопротивление нормализовались.
К 1 месяцу жизни у обследованных детей с ИН II усредненная по времени максимальная-скорость кровотока пришла к, норме - 13,9±1,30 см/сек, конечная диастолическая скорость соответствовала возрастным нормам -13,3±0,90 см/сек; индекс сосудистой резистентности соответствовал верхней границе нормы - 0,81±0,02 (таблица 26, рисунок 11). В возрасте 6 и 12 месяцев жизни у обследованных детей, перенесших в неонатальном периоде ИН II, все показатели объемного и внутрипочечного кровотока были в пределах возрастной нормы (таблица 25, рисунок 12, 13).
Концентрация р2-микроглобулина в сыворотке крови и моче у новорожденных с ишемической нефропатией I, II, III степени тяжести
р2-микроглобулин - низкомолекулярный белок, повышение уровня которого в крови отражает либо увеличение его синтеза, либо снижение скорости клубочковой фильтрации, а повышение в моче — наблюдается только при тубулярных дисфункциях (нарушении реабсорбции и катаболизма проксимальных канальцев почек) [47, 84, 100, 135, 193, 214, 278].
Оценка уровня (32-МГ в сыворотке крови и моче у новорожденных может быть использована для уточнения преимущественного места поражения нефрона и в качестве объективного критерия степени функциональных нарушений [47, 135,193,214]. Содержание р2-МГ в крови- и моче у новорожденных изучалось при пиелонефрите [47, 214], гипоксической и метаболической нефропатиях [214], интерстициальном нефрите [47, 214], при инфарктах почек [47, 214] и острой почечной недостаточности [47, 214].
Мы исследовали уровень р2-микроглобулина в сыворотке крови и моче у новорожденных с ишемической нефропатией I, II и III степени тяжести в неонатальном периоде (1-й и 5-7-й дни жизни, 1 месяц) для уточнения локализации повреждения нефрона и оценки фильтрационной и реабсорбционной функции почек.
Наши исследования-выявили повышение уровня р2-микроглобулина в сыворотке крови и моче у новорожденных с ишемической нефропатией III степени тяжести, по сравнению со здоровыми детьми, в неонатальном периоде. У новорожденных с ИН II было выявлено повышение уровня р2-микроглобулина в сыворотке крови на 5-7-й день жизни ив 1. месяц, повышение данного белка в моче - в течение всего неонатального периода, начиная с первого дня жизни. У детей с ИН I было выявлено повышение уровня Рг-микроглобулина только в моче в течение всего неонатального периода (таблица 44).
Таким образом, результаты исследования содержания р2-МГ в моче свидетельствуют о поражении проксимальных канальцев нефрона с нарушением реабсорбционной функции почек у новорожденных с ишемической нефропатией I, IIі и III степени тяжести в неонатальном периоде, начиная с первого дня жизни. Данные исследования pVMT в сыворотке крови-товорят о поражении клубочков нефрона и снижении скорости клубочковой- фильтрации в неонатальном периоде у новорожденных с тяжелой ишемической нефропатией-(с первого дня жизни) и с ишемической нефропатией II (на 5-7-й день жизни и в 1 месяц). Результаты исследования р2-МГ сопоставимы с выводами о локализации поражения нефрона, полученными при изучении ферментов нефротелия в моче.
Роль эндотелиальной дисфункции в генезе патологии почек в педиатрии мало изучена. Имеются единичные работы, показывающие значение дисфункции эндотелия при острой почечной недостаточности у новорожденных [154], остром и хроническом гломерулонефрите у детей в. возрасте 2-17 лет [96, 114, 144, 226, 303, 328], остром и хроническом пиелонефрита у детей 4 - 14 лет [114, 199], у детей с ХПН [126, 317].
Инициаторами дисфункции эндотелия являются гипоксия, гемодина-мическая перегрузка, инфекционно-воспалительные факторы [16, 28, 71, 104, 138, 223, 228, 281, 291]. Плацентарное воспаления у матери приводит к эндотелиальной дисфункции у ее новорожденного ребенка [28].
Вопрос об участии эндотелиальной дисфункции в патогенезе ишемической нефропатии у новорожденных до настоящего времени не изучен. Поэтому, учитывая ведущую роль нарушений почечной гемодинамики, в генезе ишемической нефропатии, мы изучили функциональное состояние эндотелия у новорожденных с ИН.
Для оценки функционального состояния эндотелия и выявления эндо-телиальной дисфункции у новорожденных с ишемической нефропатией в раннем неонатальном периоде (на 1-2 и 5-7 сутки жизни) в крови определялось содержание конечного метаболита оксида азота (N0) - нитритов, эндо-телина-1 (ЭТ-1), натрийуретического пептида В-типа (BNP) и десквамиро-ванных эндотелиоцитов (ДЭ)у 42 новорожденных с ИН I, 18 - с ИНII и 19 -с ИН III. Группу контроля составили 34 здоровых новорожденных. Эндотелин-1 является мощным вазоконстрикторным пептидом. Основным источником ЭТ-1 является сосудистый эндотелий. Синтез эндотели-на-1 эндотелием происходит в сердце, почках, центральной нервной системе и задней доле гипофиза. Возоконстрикторный эффект обеспечивают гладко-мышечные клетки сосудов [138, 196]. Синтез эндотелина-1 инициируют: гипоксия, ишемия, эндотоксины, напряжение сдвига, создаваемое на поверхности эндотелия потоком крови, активные формы кислорода, вазоактивные гормоны, факторы роста. Подавляет продукцию ЭТ-1 оксид азота, натрий-уретический пептид В-типа [116, 138, 196, 223, 335].
В почках эндотелина-1 вызывает сокращение афферентных и эфферентных артерий, снижает кровоток и понижает уровень гломерулярнои фильтрации; блокирует реабсорбцию Na+ в проксимальных и дистальных канальцах; понижает экскрецию С\ в тонкой нисходящей части петли Генле и блокирует реабсорбцию в собирательных трубочках. ЭТ-1 инициирует пролиферацию гладкомышечных клеток, проявляет митогенное действие в ин-терстициальных клетках коры почек [138, 196, 228, 319].
