Введение к работе
Актуальность проблемы
Заболевания нервной системы занимают относительно небольшой удельный вес (1-3%) в структуре инфекционных болезней детей [Венгеров Ю.А. и соавторы, 2007; Королева И.С., 2007]. Однако они отличаются тяжестью течения, высокой летальностью, более чем у 30% детей формируется инвалидность в результате органического поражения ЦНС с последующей интеллектуальной недостаточностью, что имеет важное социальное значение [Скрипченко Н.В. и соавторы, 2007; Вилышц А.А., 2009; Шахашша И.Л., 2009]. Мениигококковая инфекция (МИ) - смертельно опасное инфекционное заболевание. Высказанное в 1919 г. утверждение, что «ни одна инфекция не убивает так быстро, как мениигококковая», остается незыблемой истиной на протяжении почти ста лет. Заболеваемость МИ к 2002 г. снизилась в 3-5 раз по сравнению с началом 80-х годов (с 9,9 до 2,0 на 100 тыс. населения, а среди детей до 14 лет - с 21,0 до 6,8 на 100 тыс. населения), однако, несмотря на это среди больных с бактериальным поражением нервной системы она по-прежнему занимает первое место.
Бактериальные гнойные менингиты (БГМ) в структуре инфекционных заболеваний нервной системы составляют 32,7%. Показатели заболеваемости БГМ, согласно данным зарубежной литературы, колеблются от 5 до 10 на 100 тыс. детского населения [Anderson V. et al., 2004, Peters R. et al., 2009]. В России уровень заболеваемости БГМ не известен, поскольку официально регистрируется только МИ. В структуре острых нейроинфекций за период 1998-2009 гг. 16.9% составляет МИ, удельный вес БГМ другой этиологии -15,8% [Королева И.С. и соавторы, 2009; Платонов А.Е., 2004].
БГМ отличаются полиэтиологичностью, однако, по мнению многих
авторов в этиологической структуре лидируют менингококковый,
пневмококковый, гемофильный менингиты (до 95% случаев) [Вилышц А.А., Скрипченко Н.В., Сорокина М.Н., 2009]. В структуре смертности от инфекционных заболеваний БГМ занимают десятое место. Но, несмотря на огромный список антибактериальных препаратов и средств патогенетической терапии, летальность на протяжении последних 30 лет не изменяется.
Существующие традиционные методы клинико-лабораторной диагностики не всегда позволяют объективно оценить тяжесть и определить прогноз заболевания, что в свою очередь требует продолжения исследований в этом направлении. Одной из актуальных проблем клинической медицины является изучение патогенетических механизмов, лежащих в основе развития состояний, сопровождающихся генерализацией ответной реакции организма на внедрение возбудителя [Маньков М.В. и соавторы, 2005; Скрипченко Н.В., 2007; Фурсов А.А., Салмина А.Б. и др., 2008; Woodfin A. et al., 2007]. В частности остаются не до конца изученными клеточные механизмы повреждения при БГМ. Апоптоз является одним из ключевых механизмов, обеспечивающих поддержание структурно-функционального постоянства как отдельных органов и тканей, так и организма в целом [Ярилин А.А., 1998; Maianski N.A. et al., 2003; Parker L.C. et al., 2005]. Хорошо известно развитие
апоптоза в лейкоцитах, выполнивших свою функцию, в динамике развития иммунного или воспалительного ответа, вместе с тем, апоптогенными стимулами для нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов могут быть бактериальные токсины и токсичные метаболиты.
Дизрегуляция апоптоза активированных нейтрофилов периферической крови может привести к нарушению лейкоцит-эндотелиальных взаимодействий и развитию эндотелиальной дисфункции. Прогрессирование эндотелиальной дисфункции и апоптотические процессы, происходящие в условиях гипоксии, сопровождаются повышением концентрации маркеров повреждения эндотелия и маркеров апоптоза в периферической крови. Однако до настоящего времени не определена связь между содержанием маркеров эндотелиальной дисфункции, интенсивностью апоптоза клеток периферической крови и степенью тяжести ГФМИ и БГМ.
Цель исследования
Разработать дополнительные объективные критерии оценки тяжести и прогноза течения генерализованных форм МИ и бактериальных гнойных менингитов у детей на основе изучения нейтрофил-эндотелиальных взаимодействий в патогенезе эндотелиальной дисфункции.
Задачи исследования
-
Изучить клинико-эпидемиологические особенности ГФМИ у детей г. Красноярска и Красноярского края на современном этапе.
-
Выявить особенности бактериальных гнойных менингитов у детей в зависимости от этиологии.
-
Изучить динамику показателей апоптоза и интенсивность процесса блеббинга нейтрофилов периферической крови при ГФМИ и БГМ у детей.
-
На основе изучения концентрации sPECAM-І и уровня vWF в плазме периферической крови установить степень выраженности эндотелиальной дисфункции у больных ГФМИ и БГМ.
-
Определить прогностическую значимость показателей апоптоза и эндотелиальной дисфункции у больных ГФМИ и БГМ другой этиологии, выявить среди них наиболее информативные маркеры тяжести и прогноза заболевания.
Научная новизна
Выявлены клинико-эпидемиологические особенности ГФМИ в период спорадической заболеваемости, что позволило усовершенствовать диагностику МИ на ранних этапах болезни у детей г. Красноярска и Красноярского края.
Впервые проведено исследование показателей апоптоза и интенсивности процесса блеббинга нейтрофилов периферической крови у больных генерализованными формами МИ и бактериальными гнойными менингитами другой этиологии в динамике развития инфекционного процесса.
Установлено, что интенсивность блеббинга плазматической мембраны нейтрофилов периферической крови отражает активационные процессы в нейтрофилах при бактериальных менингитах.
Доказано, что степень выраженности эндотелиальной дисфункции, обусловленная нейтрофил-эндотелиальными взаимодействиями, отражает
форму тяжести заболевания; подтверждена высокая информативность определения уровней sPECAM-1 и vWF в плазме периферической крови при генерализованных формах МИ и бактериальных гнойных менингитах другой этиологии у детей.
Личный вклад соискателя Диссертантом выполнено лично: планирование работы, поиск и анализ литературы по теме диссертации, набор клинического материала, обеспечение и проведение комплекса запланированных исследований, создание базы данных, статистическая обработка и анализ материала, написание публикаций, учебно-методического пособия, текста диссертации, автореферата. Практическая значимость работы
-
Проведенный клинико-эпидемиологический анализ ГФМИ позволил разработать клинические критерии оценки степени ИТШ, что в свою очередь, способствует ранней диагностике, своевременной госпитализации, назначению адекватной терапии и улучшению исходов заболевания.
-
Результаты исследования биомаркеров эндотелиальной дисфункции в периферической крови больных БГМ показали их высокую информативность, что определяет возможность их использования в качестве дополнительных объективных критериев оценки тяжести и прогноза течения заболевания.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Заболеваемость МИ у детей Красноярского края в 1,5 раза превышает общероссийские показатели, характеризуется преимущественным поражением детей раннего возраста, преобладанием генерализованных сочетанных форм с развитием ИТШ у каждого второго ребенка, что нередко является причиной неблагоприятных исходов. Тяжесть, характер течения и исход БГМ зависят от этиологии и возраста детей.
-
В остром периоде БГМ отмечается увеличение активности нейтрофилов периферической крови, идентифицируемой по регистрации блеббинга плазматической мембраны и подавлению интенсивности апоптоза; эти параметры соответствуют динамике клинических проявлений.
-
Степень выраженности эндотелиальной дисфункции характеризует прогноз течения бактериальных гнойных менингитов, и ее оценка может быть рекомендована к использованию в клинико-лабораторной диагностике.
Внедрение результатов исследования Результаты, полученные в ходе исследования, внедрены в практику работы МУЗ ГДКБ №1 г. Красноярска и лечебно-профилактических учреждений Красноярского края, используются в учебном процессе кафедры детских инфекционных болезней с курсом ПО КрасГМУ. Результаты работы использованы на научно-практических конференциях и семинарах для работников здравоохранения г. Красноярска и края. Материалы исследования включены в учебное пособие, утвержденное УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России «Менингококковая инфекция у детей: клиника, диагностика, лечение», которые внедрены в практику лечебно-профилактических учреждений города и края. В ходе работы получено 2
свидетельства рационализаторских предложений, касающихся
усовершенствования способов диагностики и лечения МИ у детей. Апробация материалов диссертации
Материалы диссертации доложены и обсуждены на Краевой научно-практической конференции педиатров (Красноярск, 2008, 2009, 2010), Всероссийской научно-практической конференции «Неотложные состояния при инфекционных заболеваниях у детей» (Санкт-Петербург, 2008, 2009), Всероссийском конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2010), VI, VII, VIII Конгрессах педиатров-инфекционистов России (Москва, 2007, 2008, 2009), I, II Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009, 2010), на научных семинарах НИИ молекулярной медицины и патобиохимии КрасГМУ (2009-2010), на проблемной комиссии по педиатрии, детской хирургии и медицинской генетике Красноярского государственного медицинского университета (июнь, 2010).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них в журналах, рецензируемых ВАК РФ - 4 статьи, 1 учебное пособие. Зарегистрированы в КрасГМУ 2 рационализаторских предложения.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах печатного текста, иллюстрирована 23 таблицами, 23 рисунками, тремя клиническими примерами. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический список включает 198 источников, из которых 108 работ отечественных и 90 зарубежных авторов.
