Введение к работе
Актуальность проблемы. Заболевания органов мочевой системы у детей имеют тенденцию к росту, рецидивированию и развитию хронической почечной недостаточности уже в младенческом возрасте (Маковепкая Г.А., Козлова Т.В., 2000; Игнатова М.С., 2000; 2001; 2009; Чугунова О.Л., 2002; ХрущеваН.А. с соавт., 2006; Parfley P. et. al., 2002). Значительная распространенность различных нефропатий, их неблагоприятное воздействие на качество жизни детей, недостаточная эффективность существующих методов профилактики и лечения определяют важность медицинских аспектов проблемы, ее социальную значимость для общества (Игнатова М.С., 2004; Маковепкая Г.А. с соавт., 2002; Царегородцев А.Д., 2003; Киракая Л.С. с соавт., 2004; Баранов А.А. с соавт., 2007).
Неспецифичность и полиморфизм клинической симптоматики нефропатий у новорожденных, а также низкая информативность существующих традиционных методов исследования затрудняют своевременную диагностику почечной патологии в неонатальном периоде и при отсутствии своевременной терапии способствуют хронизации процесса (Папаян А.В. с соавт., 2000; Чугунова О.Л., 2002; Ма-кулова А.И. с соавт., 2008; Lackland D.T. et al., 2000; Feldenberg L.R., Siegel N.J., 2000). Несмотря на возросший в последнее время интерес исследователей к перинатальной патологии почек (Байбарина Е.Н., 1999; Маковецкая Г.А., Козлова Т.В., 2000; Байбарина с соавт., 2000; 2003; 2004; ЧугуноваО.Л., 2001; 2006; Зеленцова В.Л., 2003), многие аспекты данной проблемы изучены недостаточно.
Согласно современным представлениям, многие процессы в организме связаны со свободнорадикальным окислением, изменение состояния которого представляет собой раннюю неспецифическую ответную реакцию организма на различные воздействия (Владимиров Ю.А., 1999; 2000; Абдрахманова Л.М., 2000; Шепелев А.П. с соавт., 2000; Голиков А.П. с соавт., 2003; Thomas M.G., 2000). В результате клинико-экспериментальных исследований обоснована концепция, согласно которой гипероксидация играет важную роль в генезе мембранодеструктивных процессов при заболеваниях почек (Клембов-ский А.И., 2000; Никифорова Н.В. с соавт., 2001; Рытикова О.С. с соавт., 2004; Акбашев А.Р., 2005; Архипов Е.В., 2009 и др.). Сведения о состоянии процессов свободнорадикального окисления при нефропатиях в периоде новорожденности не систематизированы, разрозненны и нередко противоречивы (Дильмурадо-ваК.Р., 2001; Байкова В.Р., Дурнов Л.А., 2003; Беликова Е.Э., 2004). Кроме то-
го, до настоящего времени не проводилось комплексных исследований особенностей генерации активных форм кислорода фагоцитирующими клетками крови при перинатальных поражениях почек у детей с различными инфекционно-воспалительными заболеваниями, что снижает эффективность профилактических и лечебных мероприятий при данной патологии.
Перспективным способом изучения свободнорадикального окисления является регистрация хемилюминесценции - сверхслабого свечения, возникающего при взаимодействии радикалов (Владимиров Ю.А., 1999; Байматов В.Н., Фархутдинов P.P., Багаутдинов A.M., 2009). Восстановление свободнорадикального гомеостаза проводится антиокислительными препаратами различных химических классов (Кайб И.Д., 2000; Баймурзина Ю.Л., 2002; Азнабаева Ю.Г., 2002; Андриенкова Е.Г., 2005 и др.). Успехи в области поиска эффективных ан-тиоксидантов, применение которых допустимо начиная с неонатального периода, единичны (Chugunova О. et al., 2005).
Таким образом, проблема ранней диагностики, лечения и профилактика поражений мочевой системы у новорожденных с перинатальными инфекциями на доклинической стадии является актуальной, требует решения на различных этапах медицинского обеспечения.
Цель исследования. Оценить клинические и функциональные особенности патологии органов мочевой системы у новорожденных детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями, разработать методы ранней диагностики, дифференцированной терапии, профилактики и снижения тяжести заболевания.
Задачи исследования:
-
Определить частоту встречаемости и структуру патологии органов мочевой системы у новорожденных детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями.
-
Выявить значимые факторы риска развития и клинико-лабораторные особенности патологии почек у новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями.
-
По данным аутопсии исследовать патоморфологические характеристики органов мочевой системы у новорожденных с перинатальными инфекциями.
-
Изучить генерацию активных форм кислорода фагоцитирующими клетками крови при перинатальной патологии органов мочевой системы у новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями.
5. В модельных системах оценить влияние препаратов, используемых для
лечения заболеваний почек и инфекционной патологии (антибиотики, тиосульфат
натрия, ксидифон, лецитин) на состояние свободнорадикального окисления в мо
дельных системах и целесообразность их назначения в неонатальной практике.
6. В эксперименте на животных изучить влияние антибиотиков, применяе
мых у новорожденных, на функциональное состояние почек и перекисное
окисление липидов в тканях почек.
7. У новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями
обосновать методы профилактики, ранней диагностики и дифференцированно
го лечения патологии органов мочевой системы.
Научная новизна. У новорожденных детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями установлена высокая (59,1%) частота реналь-ных поражений в виде инфекции органов мочевой системы, гипоксически-ишемических и дисметаболических нефропатий, интерстициального нефрита, острой почечной недостаточности и врожденных аномалий развития почек.
В случаях неонатальной смертности от инфекционно-воспалительных заболеваний выявлена высокая частота не диагностированных при жизни токсических и гипоксически-ишемических поражений органов мочевой системы (61,7%). В 79% летальных случаев от перинатальных инфекций нефропатий развивались на фоне врожденных аномалий развития почек и морфо функциональной незрелости при недоношенности, задержке внутриутробного развития с увеличением числа эмбриональных нефронов, замедлением их дифференци-ровки. В абсолютном большинстве случаев (80%) острая почечная недостаточность явилась отягощающим фактором летального исхода.
У новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями выявлены значимые материнские и неонатальные факторы риска перинатальных нефропатий (материнские: воспалительные заболевания органов мочеполовой системы, гестоз беременных, многоводие, угроза прерывания беременности; неонатальные: врожденные аномалии мочевой системы, функционирующий артериальный проток, генерализация инфекции, стигмы эмбриогенеза, дисплазия соединительной ткани, а также недоношенность, задержка внутриутробного роста и развития).
При инфекциях перинатального периода установлены клинико-лабораторные особенности поражения почек, характеризующиеся клиническим полиморфизмом в остром периоде инфекции, субклиническим и малосимптом-
ным течением, низкой информативностью традиционных методов исследования функций почек, затрудняющими раннюю диагностику заболевания.
Впервые у новорожденных детей с перинатальной патологией почек проведена оценка состояния фундаментального биологического процесса - генерации активных форм кислорода в фагоцитирующих клетках крови.
Доказана значимость интенсификации свободнорадикального окисления в фагоцитах крови в генезе поражения почек при перинатальных инфекциях.
Впервые в эксперименте оценено влияние препаратов, используемых в лечении нефропатий и перинатальных инфекций, на свободнорадикальное окисление (СРО) в модельных системах и на перекисное окисление липидов (ПОЛ) в почках животных. Установлено, что исследуемые препараты in vitro оказывают различное влияние на генерацию активных форм кислорода (АФК) и процессы перекисного окисления липидов. При применении гентамицина в эксперименте на животных выявлена активация пероксидации липидов в тканях почек с изменением ультраструктуры клеток.
Научно обоснована целесообразность использования скрининговых методов (хемилюминесценция мочи, структуропостроение мочи, ультразвуковое исследование почек) в ранней диагностике перинатального поражения почек у новорожденных с инфекционными заболеваниями.
Разработаны дифференцированные подходы к профилактике, ранней диагностике, снижению тяжести поражения и лечению патологии почек у новорожденных с инфекционными заболеваниями с учетом факторов риска и влияния терапии на функциональное состояние фагоцитов крови.
Показано, что включение в комплекс лечения антиоксидантов и витамина В6 у новорожденных с лекарственной нефропатией на фоне инфекционной патологии уменьшает токсическое воздействие антибиотиков на незрелую почку.
Практическая значимость. Результаты работы внедрены в практическое здравоохранение для мероприятий по профилактике, ранней диагностике и лечению заболеваний органов мочевой системы у новорожденных детей.
Полученные данные о высокой частоте поражения почек при различных формах перинатальной инфекции формируют настороженность врачей-неонатологов и участковых педиатров по нефрологической заболеваемости новорожденных и детей раннего возраста. Показана необходимость комплексного подхода к оценке состояния почек у новорожденных группы риска с использованием хемилюминесценции (ХЛ) мочи, метода клиновидной дегидратации
мочи, ультразвуковое исследование (УЗИ) почек, что позволит диагностировать нефропатию на доклинической стадии.
Метод регистрации люминолзависимой хемилюминесценции (ЛЗХЛ) цельной крови может применяться как экспресс-метод оценки кислородзависимого метаболизма при поражениях почек для обоснования терапевтической тактики. Индивидуальный подбор препаратов для лечения нефропатий и инфекционной патологии у новорожденных, с учетом их влияния на кислородзависимый метаболизм нейтрофилов крови способствует снижению полипрагмазии и неблагоприятного влияния медикаментов на незрелую почку младенца.
Эффективная медицинская помощь при перинатальных поражениях почек у новорожденных с инфекционной патологией с учетом состояния свободнорадикаль-ного окисления фагоцитов крови позволит предупредить прогрессирование заболеваний мочевой системы в младенчестве и снизить частоту инвалидизации детей.
Внедрения результатов в практику. Методы регистрации хемилюминесценции крови для оценки состояния свободнорадикального окисления фагоцитирующих клеток крови и хемилюминесценции мочи для оценки функционального состояния почек у новорожденных внедрены в практическую работу родильных домов г. Уфы, неонатального центра Республиканской детской клинической больницы (г. Уфа), городского неонатологического лечебно-диагностического консультативного центра при ГДКБ № 17 г. Уфы, отделений грудного возраста детских поликлиник г. Уфы, а также городской детской многопрофильной больницы № 9 г. Екатеринбурга как экспресс-методы диагностики для скринингового обследования.
Основные положения диссертации, научные выводы и практические рекомендации работы включены в лекции и практические занятия для студентов, врачей интернов, клинических ординаторов на кафедре госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии и слушателей Института последипломного образования ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» (Уфа), ГОУ ВПО «Уральская медицинская Академия Росздрава» (Екатеринбург) и ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава» (РГМУ, Москва), а также курсантов училища повышения квалификации медицинских работников со средним медицинским образованием (Уфа).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У новорожденных детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями при жизни и в случаях неонатальной смерти отмечается высокая частота по-
ражений органов мочевой системы с преобладанием в структуре инфекции мочевой системы и гипоксической нефропатии на фоне врожденных аномалий развития почек и морфофункциональной незрелости.
-
Перинатальные нефропатии у детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями характеризуются клиническим полиморфизмом, субклиническим, малосимптомным течением, низкой диагностической значимостью традиционных методов исследования функции почек, затрудняющими их раннюю диагностику.
-
В развитии поражения почек у новорожденных детей при перинатальных инфекциях на фоне материнских и неонатальных факторов риска значимым является повышение генерации активных форм кислорода в фагоцитирующих клетках крови.
-
Метод регистрации люминолзависимой хемилюминесценции цельной крови является перспективным экспресс-методом оценки состояния процессов свободнорадикального окисления фагоцитирующих клеток крови, а хемилюминесценции мочи - скрининговым методом оценки функционального состояния почек у новорожденных детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями.
-
Препараты, используемые в лечении инфекционной патологии и нефропатии у детей (антибиотики, тиосульфат натрия, ксидифон, лецитин), оказывают разнонаправленное влияние на процессы свободнорадикального окисления в модельных системах, генерирующих активные формы кислорода. В эксперименте на животных гентамицин активирует перекисное окисление липидов в тканях почек, нарушая ультраструктуру клеток.
-
Лечение перинатальной патологии почек у новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями необходимо проводить с учетом функционального состояния фагоцитирующих клеток крови и влияния лекарственных средств на процессы свободнорадикального окисления.
Апробация диссертации. Основные положения диссертации были представлены на заседаниях Башкирского отделения Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (2007; 2009); 6-ти республиканских научно-практических конференциях, в том числе с участием Шведского восточноевропейского комитета «Год ребенка - актуальные вопросы перинатологии» (Уфа, 1999; 2002; 2004; 2007, 2008), региональных конференциях «Интенсивная терапия в неонатологии» (Екатеринбург, 2002; 2004), всероссийских конференциях и симпозиумах: «Антибиотики и антибиотикорезистентность на пороге XXI века» (Москва, 2000), «Инфекционные и генетические поражения плода» (Красноярск,
2003), «Российская детская клиническая больница. Современные проблемы стационарной помощи детям» (Москва, 2005), «Нерешенные проблемы перинатоло-гии» (Нижневартовск, 2005), «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Москва, 2007; Иваново, 2008), 2-й международной конференции «Клиническая хеми-люминесценция» (Берлин, 1996), V международной научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в охране здоровья здоровых, в диагностике, лечении и реабилитации больных» (Пенза, 2007); II междисциплинарной конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина -здоровый новорожденный», 3-й международной научной конференции «Проблемы диагностики и коррекции эндоэкологического статуса в современных условиях» (Санкт-Петербург, 2006; 2007); ежегодных Санкт-Петербургских нефро-логических семинарах с международным участием (1995; 1996; 1998), 1-м съезде акушеров-гинекологов и педиатров Республики Башкортостан (Уфа, 2001), 3-м региональном конгрессе педиатров Центральной Азии и Турции с международным участием (Алма-Ата, 1996), II съезде педиатров-нефрологов России (Москва, 2000), IX съезде педиатров России «Детское здравоохранение России: стратегия развития» (Москва, 2001), X конгрессе педиатров «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям» (Москва, 2005), 4-й национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, 2005), ежегодных российских конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2004-2008), на съездах РАСПМ (Суздаль, 1995, Москва, 2002), I международном конгрессе «Ребенок и лекарство», II междисциплинарном конгрессе «Ребенок, врач, лекарство», (Санкт-Петербург, 2007), 9-м международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2007», 4-м Европейском конгрессе педиатров (Москва, 2009), XIV международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Тель-Авив, Израиль, 2009), на международных Зальцбург-Колумбийских семинарах «Emergency care in pediatrics», «Neonatology», «Maternal infant health» (Зальцбург, 2001; 2002; 2006), а также во время прохождения месячной международной интернатуры по неонатологии в центральном госпитале г. Зальцбург (Австрия, октябрь 2006).
Первичная экспертиза диссертации проведена на межкафедральном заседании кафедр госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, детских болезней, факультетской педиатрии с пропедевтикой, педиатрии ИПО, терапии ИПО совместно с Проблемной комиссией «Новые технологии в диагностике,
лечении и профилактике заболеваний у детей и подростков» ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» (Уфа, 2009).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 100 печатных работ (из них 18 статей), в том числе 8 статей и 10 тезисов - в рецензируемых журналах ВАК, 1 монография, 2 руководства для врачей, 2 сборника лекций по педиатрии и 1 учебно-методическое пособие для врачей и студентов. По результатам работы получен патент на изобретение (1998).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 396 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных и экспериментальных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 583 источника (383 отечественных и 200 зарубежных авторов), приложения. Работа иллюстрирована 56 таблицами, 37 рисунками и фотографиями.
