Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1 Современные представления о функциональных расстройствах кишечника 13
1.2 Современный взгляд на механизмы развития синдрома раздраженного кишечника 16
1.2.1 Нарушение кишечной моторики. Висцеральная гиперчувствительность 16
1.2.2 Висцеральная гиперчувствительность кишки 18
1.2.3 Регулирующая система кишечника 18
1.2.4 Оценка роли микробиологических изменений при синдроме раздраженного кишечника. Синдром избыточного бактериального роста 20
1.2.5 Роль инфекции в развитии СРК 22
1.2.6 Воспаление при СРК 23
1.2.7 Хронический колит при СРК 25
1.3 Принципы лечения детей с СРК 26
1.3.1 Коррекция моторики 27
1.3.2 Коррекция дисбиотических нарушений 29
1.3.3 Коррекция воспалительных нарушений 30
1.3.4 Гипнотерапия. Когнитивно-поведенческая терапия 31
Глава 2. Материалы и методы исследования 33
2.1 Клиническая характеристика групп 33
2.2 Методы исследования 35
2.2.1 Клинико-анамнестический метод исследования 35
2.2.2 Специальные методы исследования 36
2.2.3 Традиционные методы обследования 42
2.2 Методы исследования 35
2.2.1 Клинико-анамнестический метод исследования 35
2.2.2 Специальные методы исследования 36
2.2.3 Традиционные методы обследования 42
2.3 Методы статистического анализа результатов исследования 43
Глава 3. Клинические особенности синдрома раздраженного кишечника у детей 45
3.1 Структура синдрома раздраженного кишечника у детей 45
3.2 Клинико-анамнестические особенности у детей с СРК 53
Глава 4. Воспалительные изменения в слизистой оболочке толстой кишки при синдроме раздраженного кишечника у детей 70
4.1 Эндоскопическая картина толстой кишки у детей с СРК 70
4.2 Патоморфологические особенности СРК у детей 74
4.3 Уровень провоспалительных цитокинов в СОТК при СРК 82
4.4 Уровень фекального кальпротектина при СРК 86
4.5 Висцеральная гиперчувствительность при СРК 90
Глава 5. Изменения кишечной микробиоты при синдроме раздраженного кишечника у детей 96
5.1 Изменение кишечной микробиоты по данным посева кала 96
5.2 Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке 103
Глава 6. Сравнительная оценка эффективности терапии синдрома раздраженного кишечника у детей 112
6.1 Купирование симптомов СРК 113
6.2 Изменение уровня кальпротектина 121
6.3 Изменение показателей водородного дыхательного теста 123
6.4 Изменение показателей кишечной микробиоты после курса лечения 130
6.5 Изменение висцеральной гиперчувствительности прямой кишки 135
Глава 7. Обсуждение результатов исследования 141
Выводы 152
Практические рекомендации 153
Список литературы 154
- Современный взгляд на механизмы развития синдрома раздраженного кишечника
- Специальные методы исследования
- Клинико-анамнестические особенности у детей с СРК
- Уровень фекального кальпротектина при СРК
Введение к работе
Актуальность темы
Синдром раздраженного кишечника (СРК) является часто встречающимся заболеванием органов пищеварения. По данным широкомасштабных исследований, им страдает от 10 до 20% взрослых [Дзяк Г. В., 2004; Маев И. В., 2007]. Частота СРК у детей остается невыясненной, но, по данным разных источников, среди детей школьного возраста и подростков частота СРК достигает от 2-4% [Chang L., 2004; Andrews E. B., 2005] до 22% [Утц И. А., 2006]. Соотношение девушек и юношей составляет 2-4:1 [Хавкин А. И., 2006]. Хотя СРК не является тяжелым заболеванием, он значительно снижает качество жизни и связан с большими экономическими потерями для общества [Москович Г. И., 2009]. В последние годы в литературе появился термин постинфекционный СРК, если симптомы появляются после перенесенной острой кишечной инфекции [Парфенов А. И., 2009]. Распространенность постинфекционного СРК составляет от 6% до 17% среди всех случаев СРК и от 7% до 33% больных, перенесших острую кишечную инфекцию, отмечают впоследствии симптомы заболевания [Collins S. M., 1996; Li S., 2005].
В основе СРК нет определенного патофизиологического дефекта, объясняющего все имеющиеся симптомы, то есть, по своей природе это функциональное заболевание. Согласно Римским критериям III, все функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта характеризуются как вариабельные комбинации хронических и рецидивирующих симптомов, которые не могут быть объяснены структурными и биохимическими изменениями [Thompson W. G., 2006; Longstreth G. F., 2008]. Причины развития СРК остаются неизвестными. Совершенно очевидно, что данная патология не является простым следствием изолированных двигательных расстройств кишечника. Детально разрабатывается концепция «висцеральной гиперчувствительности» толстой и, особенно, прямой кишки, но и эта концепция не может в полной мере объяснить достаточно сложный и многоступенчатый механизм нарушений. Особый интерес вызывает изучение причинно-следственных связей между нарушениями кишечной микрофлоры, изменениями в составе кишечного содержимого, степенью активности местного воспалительного процесса и функциональными расстройствами тонкой и толстой кишки.
СРК на протяжении последних 15 лет интенсивно изучается, но по-прежнему остается недостаточно изученным заболеванием с не до конца понятными патофизиологическими механизмами, трудно поддающимся лечению, что отчасти объясняется отсутствием точных диагностических методов, способных в короткие сроки установить диагноз. В детской практике эти вопросы еще менее изучены, нет точных представлений о клинических типах проявления СРК у детей, противоречивы данные о роли воспаления и микрофлоры в развитии заболевания, не разработаны эффективные лечебные подходы.
Диссертационная работа была рассмотрена на заседании этического комитета при СПбГПМУ, протокол № 14/13 от 7 декабря 2010 года.
Цель исследования: оценить клиническое значение и взаимосвязь воспалительных, микробиологических изменений и висцеральной гиперчувствительности при синдроме раздраженного кишечника у детей.
Задачи исследования
-
Изучить структуру синдрома раздраженного кишечника у детей.
-
Определить основные факторы риска развития синдрома раздраженного кишечника у детей.
-
Оценить уровень воспалительной активности в слизистой оболочке толстой кишки по данным морфологии, уровню кальпротектина в кале и уровню провоспалительных цитокинов в слизистой оболочке толстой кишки (IL-8, IFN-) у детей с синдромом раздраженного кишечника.
-
Оценить состояние микрофлоры кишечника по данным посева кала на дисбактериоз и по результатам водородного дыхательного теста с лактулозой у детей с синдромом раздраженного кишечника.
-
Оценить объемно-пороговую чувствительность прямой кишки, как биологического маркера синдрома раздраженного кишечника.
-
Оценить динамику клинических симптомов, признаков воспалительной активности, объемно-пороговой чувствительности прямой кишки и изменений кишечного микробиоценоза на фоне различных схем лечения с включением пробиотиков, пребиотиков и препарата, корректирующего моторику кишечника.
Научная новизна работы
Показана структура СРК у детей, с учетом клинических типов течения и с учетом связи с перенесенной кишечной инфекцией.
Впервые проведена комплексная оценка активности воспалительного процесса в слизистой оболочке толстой кишки (СОТК) по данным эндоскопического и морфологического исследований, уровню фекального кальпротектина и провоспалительных цитокинов (IL-8, IFN-) у детей с СРК.
Установлена связь изменений кишечного микробиоценоза с активностью воспалительного процесса в СОТК и уровнем висцеральной чувствительности прямой кишки у детей с СРК.
Проведено открытое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности различных схем терапии СРК с включением пробиотиков, пребиотиков и препарата, воздействующего на моторику кишечника.
Практическая значимость полученных результатов
Показано клиническое значение минимального воспаления в СОТК в развитии висцеральной гиперчувствительности и клинических симптомов СРК. Признаки минимального хронического воспаления, по данным гистологического исследования, обнаруживаются практически у всех больных с СРК, при эндоскопии – лишь в половине случаев, что подтверждает целесообразность взятия биоптата и гистологического исследования даже при визуально не измененной СОТК.
В связи с обнаружением нарушений кишечного микробиоценоза и синдрома избыточного бактериального роста у больных с СРК, установлением связи этих нарушений с признаками воспаления и висцеральной гиперчувствительности, разработаны оптимальные схемы терапии СРК с включением пробиотиков (Энтерол, Линекс, Рела Лайф) в сочетании с пребиотиком (Закофальк) или тримебутином (Тримедат).
Основные положения, выносимые на защиту
-
Клинический симптомокомплекс СРК в 97,5% случаев сопровождается признаками минимального хронического воспаления СОТК, которое подтверждается гистологически и характеризуется незначительным повышением уровня фекального кальпротектина и провоспалительных цитокинов (IL-8, IFN-) в СОТК.
-
Степень воспалительных изменений не зависит от этиологии и клинического варианта течения СРК, но коррелирует с уровнем повышения объемно-пороговой чувствительности прямой кишки и изменениями кишечного микробиоценоза.
-
Признаки синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке обнаружены у 85,1% детей с СРК. Они сопровождаются изменением фекальной микробиоты, которая характеризуется снижением облигатной микрофлоры и наличием УПФ.
-
Наибольшей клинической эффективностью отличается терапия СРК с одновременным назначением пробиотиков (Энтерол, Рела Лайф, Линекс) и препарата, воздействующего на моторику кишечника (тримебутин) или сочетания пребиотика (Закофальк) и пробиотиков (Энтерол, Рела Лайф, Линекс). Эффективное устранение клинических симптомов сопровождается снижением объемно-пороговой чувствительности прямой кишки, устранением дисбиотических нарушений и параллельным снижением признаков воспаления в СОТК.
Личный вклад автора
Автор лично участвовал в составлении плана, разработке компьютерной базы данных, сборе и обработке медицинской информации, математической и статистической обработке и анализе полученных результатов. Автор лично проводил анкетный опрос родителей и детей. Все наблюдавшиеся дети осмотрены лично автором. Автор лично проводил исследование объемно-пороговой чувствительности прямой кишки всем детям, находившимся под наблюдением.
Апробация
По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 публикации в журналах, рецензируемых ВАК. Результаты исследования доложены на городских научно-практических конференциях г. Санкт-Петербурга «Новые аспекты дието- и фармакотерапии при патологии органов пищеварения у детей» в 2011, 2012, 2013 годах, на XIV Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург – Гастро-2012» в 2012 году и на XV Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург – Гастро-2013» в 2013 году; в Москве на XIX Гастроэнтерологической неделе в 2013 году.
Внедрение результатов в практику
Результаты диссертационной работы внедрены в лечебную практику работы педиатров-гастроэнтерологов педиатрического отделения №4 Клиники Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, гастроэнтерологического отделения № 13 Санкт-Петербургского бюджетного учреждения здравоохранения «Детская городская клиническая больница № 5 им. Н. Ф. Филатова» Минздрава России. Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедре гастроэнтерологии факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России.
Объём и структура диссертации
Диссертация состоит из следующих разделов: введения, 7 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Работа изложена на 180 страницах машинописного текста, иллюстрирована 50 таблицами и 51 рисунком. Список литературы включает 223 источника, из них 86 отечественных и 137 иностранных авторов. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России.
Современный взгляд на механизмы развития синдрома раздраженного кишечника
Исследования пробиотиков в лечении СРК показали хорошие результаты. Доказано, что пробиотические бактерии активируют ключевые компоненты, ответственные за выработку провоспалительных цитокинов и хемокинов [59, 73, 167]. Доказано влияние L. rhamnosus на созревание незрелых антиген-представляющих дендритных клеток (ДК). L. rhamnosus уменьшала выработку провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухолей альфа (TNF-альфа) и IL-6 и IL-12) незрелыми ДК и продукцию IL-12 и IL-18 зрелыми ДК [122]. В другом исследовании [198], при использовании препарата VSL#3, в состав которого входили восемь симбионтных штаммов (L. acidophilus, L. bulgaricus, L. casei, L. plantarum, B. longum, B. infafntis, B. breve и Streptococcus thermophilus) наблюдалась активация продукции IL-10 и подавление IL-12 ДК, в основном, за счет бифидобактерий. Доказано, что В. breve и В. infantis также усиливают продукцию IL-1 [78, 169, 131, 155] и подавляют выработку IL-12 [78, 169, 182]. Бифидобактерий содержат ДНК с большой фракцией неметилированных CpG-участков, которые оказывают воздействие на иммунную систему через взаимодействие с Toll-подобным рецептором 9, запуская процесс продуцирования провоспалительных цитокинов и стимулирования ответа Th-1 [131, 164]. Также доказана способность лактобактерий активировать иммунную систему, в частности Lactobacillus rhamnosus и Lactobacillus acidophilus, длительность терапии которыми не лимитирована [15].
Доказано, что лактобактерий (L. rhamnosus, L. acidophilus или L. plantarum) способны продуцировать бактериоцины и бактериоциноподобные вещества (в частности L. reuteri вырабатывает антибиотикоподобную субстанцию реутерин), угнетающие рост клостридий, листерий, сальмонелл, шигелл, синегнойной палочки [104, 181].
Показана эффективность Saccharomyces boulardii в лечении СРК [9, 61]: при их применении отмечалось положительное влияние на состояние местного иммунитета кишечника, в результате стимуляции фагоцитоза, усиления действия системы комплемента, увеличения выработки секреторного иммуноглобулина IgA; происходило подавление секреции противовоспалительного цитокина IL-8 и увеличение фекальной концентрации короткоцепочечных жирных кислот. В.И. Пилипенко [56] обнаружил, что S. boulardii достоверно улучшает симптомы как при СРК с диареей, так и при СРК с запорами у большего числа больных, а также уменьшает выраженность СИБР по сравнению со стандартной диетотерапией.
При наличии СИБР, выраженном вздутии живота, при высеве условно-патогенной микрофлоры целесообразно применение курса кишечных антисептиков широкого спектра действия (рифаксимин, фуразолидон, нифуроксазид и др.), с последующим использованием пробиотиков [4, 42, 54]. Использование антибиотиков при СРК нецелесообразно, так как достигается лишь временный эффект [143, 191], но при этом увеличивается риск инфекции, вызванной Clostridium difficile, аллергии, устойчивости к антибиотикам и хронических функциональных нарушений [78, 103].
Таким образом, многочисленные исследования пробиотиков в лечении СРК показали обнадеживающие результаты, что открывает новые горизонты в патогенетической терапии данной патологии.
В работах отечественных ученых в 2011 г. [20] и в 2012 г. [36] было показано эффективное применение месалазина у больных с различными формами СРК. Использование месалазина способствовало более быстрому купированию симптомов (исчезновение болевого синдрома, метеоризма, нормализация стула). На фоне терапии у некоторых пациентов с СРК сохранялись эндоскопические и гистологические изменения, что обусловливает более длительное назначение месалазина таким больным. В исследовании зарубежных авторов, проведенном в 2009 году [132], было показано, что месалазин достоверно снижает количество тучных клеток в СОК у пациентов с СРК, достоверно улучшает общее самочувствие, но не оказывает достоверного влияния на абдоминальную боль, метеоризм и частоту стула. В другом исследовании, проведенном в том же году [133], показано, что месалазин оказывает значимое влияние на активность генов, регулирующих инвазивность, метаболизм и стрессоустойчивость бактерий. В стандартной дозировке месалазин уменьшает бактериальный рост более чем на 75%.
В 2005 году проведено исследование, которое показало положительный эффект от применения кортикостероидов при лечении СРК с диареей [118]. Однако доказательная база относительно эффективности этой группы препаратов пока недостаточна.
Гипнотерапия. Когнитивно-поведенческая терапия Стандарты лечения СРК у взрослых предусматривают проведение когнитивно-поведенческой терапии, целью которой является изменение поведенческих моделей для улучшения самочувствия больных. Одной из составляющих когнитивно-поведенческой терапии является гипнотерапия. Большинство пациентов, ответивших на гипнотерапию, как показано в исследовании P. Lindfors с соавт., продолжают постоянно использовать этот метод лечения (73%) и реже обращаются за медицинской помощью, чем пациенты, у которых гипнотерапия не имела эффекта [42]. Эффективность гипноза на купирование симптомов СРК была доказана и другими учеными [153]. При СРК обычно назначаются препараты, снижающие висцеральную гиперчувствительность: трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин) или селективные ингибиторы захвата серотонина длительными курсами (6-12 месяцев) [138, 186]. При СРК с запорами показаны антидепрессанты с селективным серотонинергическим действием (флуоксетин, сертралин), стимулирующие моторику толстой кишки [6, 27]. Назначение гипнотерапии, антидепрессантов при СРК в педиатрической практике ограничено, в связи с недостаточным уровнем доказательности.
Проводится изучение биомаркеров и генетического полиморфизма с целью выявить пациентов, у которых то или иное лечение даст наилучшие результаты [78]. К сожалению, симптоматическая терапия СРК позволяет добиться полного купирования симптомов и наступления ремиссии только у 30% пациентов, у 60% больных медикаментозная терапия даёт лишь временный положительный эффект, а у 10% она совершенно неэффективна [5, 78, 126, 220].
Несмотря на многочисленные исследования, посвященные этой проблеме, единой концепции развития СРК не разработано. Не определена роль отдельных факторов в развитии СРК, таких как нарушение кишечного микробиоценоза, воспаление, перенесенная кишечная инфекция. Отсутствие ясной теории развития СРК влечет противоречивые подходы к лечению этого синдрома и неудовлетворенность его результатами. У детей эти проблемы усугубляются еще меньшими возможностями терапии из-за возрастных ограничений к применению большинства препаратов, корректирующих моторику кишечника. В связи с этим исследования, направленные на уточнение клинических, патогенетических и терапевтических аспектов СРК в детском возрасте, приобретают особую актуальность.
Специальные методы исследования
Исследование проводилось на базе отделения № 13 ДГКБ № 5 им. Н.Ф. Филатова г. Санкт-Петербурга (зав. отделением - С.А. Фадина) и эндоскопического отделения ДГКБ № 5 им. Н.Ф. Филатова г. Санкт-Петербурга (зав. отделением - А.Е. Орлов) с 2010 по 2012 год.
Под нашим наблюдением находился 121 ребенок в возрасте от 5 до 17 лет (в среднем 13,4±0,3 года, медиана, Ме=14 лет): 60 девочек и 61 мальчик, с синдромом раздраженного кишечника (СРК). Диагноз СРК устанавливался в соответствии с Римскими критериями III применительно к детям при наличии рецидивирующей боли в животе или дискомфорта, с частотой не менее трех дней в месяц на протяжении последних трех месяцев, с продолжительностью заболевания не менее 6 месяцев, связанные с двумя или более из нижеследующих трех групп признаков [54, 78]: 1. боль (или неприятные ощущения) ослабевают после акта дефекации; 2. появление боли (или дискомфорта) совпадает по времени с изменением частоты стула; 3. появление боли (или дискомфорта) совпадает по времени с изменением формы стула. В соответствиями с Римскими критериями III, опираясь на Бристольскую шкалу формы стула, предлагается классифицировать пациентов с СРК на четыре следующие группы [54, 78]: 1. СРК с преобладанием запора при наличии твердого или бобовидного стула при более 25% из общего числа опорожнений кишечника, однако допускается и наличие разжиженного (кашицеобразного) или водянистого стула при менее 25% из общего числа опорожнений. 2. СРК с преобладанием диареи, для которого характерно наличие кашицеобразного или водянистого стула при более 25% из общего числа опорожнений кишечника, однако допускается и наличие твердого или бобовидного стула при менее 25% из общего числа опорожнений кишечника. 3. Смешанный тип СРК, при котором имеет место чередование твердого или бобовидного стула и кашицеобразного или водянистого стула при 25% и более из общего числа опорожнений кишечника. 4. Недифференцированный тип СРК (СРК с болями) - недостаточная выраженность отклонений консистенции стула для вышеуказанных типов. Оценка характера стула проводилась согласно Бристольской шкале [54, 162]: для запора характерны типы стула 1 и 2; для диареи - типы 5, 6 и 7; нормой считаются типы 3 и 4. В соответствии с Римскими критериями III пациенты в нашем исследовании были разделены на 4 группы: 1-я группа - СРК с запором - 36 человек (29,8%); 2-я группа - СРК с диареей - 48 человек (39,7%); 3-я группа - СРК недиффренцированный тип - 31 человек (25,6%); 4-я группа - СРК смешанный вариант - 6 человек (4,9%). В зависимости от наличия связи с перенесенной инфекцией было выделено 2 подгруппы: 1-я подгруппа - постинфекционный СРК - 28 человек (23,1%); 2-я подгруппа - непостинфекционный СРК - 93 человека (76,9%).
Этиология предшествующего острого гастроэнтерита, после которого развился постинфекционный СРК, установлена у 17 (60,7%) из 28 пациентов по данным иммунологического обследования и посеву кала. Доминировал ротавирусный гастроэнтерит - у 11 детей, сальмонеллез был диагностирован у 1 ребенка, кишечный йерсиниоз - у 1, псевдотуберкулез - у 1, эшерихиоз - у 2, ампилобактериоз - у 1 ребёнка.
Критериями включения в исследование были: возраст от 5 до 17 лет; наличие клинических проявлений СРК, соответствующих Римским критериям III. Критериями исключения из исследования явились: возраст младше 5 лет, наличие острой и хронической органической патологии ЖКТ в стадии обострения; антибактериальная терапия по поводу других заболеваний, а также про- и пребиотичекая терапия менее, чем за 3 месяца, предшествующих госпитализации. Данные о половом составе исследуемых групп и возрасте пациентов представлены в таблице 2.
Клинико-анамнестические особенности у детей с СРК
Мы сопоставили выраженность признаков воспаления по данным разных методов: между эндоскопической картиной и гистологической картиной изменений СОТК, уровнем кальпротектина в кале, провоспалительных цитокинов в СОТК. Данные представлены в таблице 25.
Как видно из таблицы 25, самый высокий уровень кальпротектина был при катаральном проктосигмоидите (79,4 мкг/г кала), но он был повышен и при нормальной эндоскопической картине, и при катарально-фолликулярном проктосигмоидите (71,9 и 62,4 мкг/г кала). Разница была недостоверной (Н=0,07; р=0,966). Уровни провоспалительных цитокинов были повышены при любой эндоскопической картине, высокими оказались уровни также при катаральном проктосигмоидите (IL-8=311,7 пг/мл и IFN-y= 108,6 пг/мл), но разница была недостоверной (по уровню IL-8 (Н=0,07; р=0,965), по уровню IFN-y (Н=0,34; р=0,843). Таблица 25. Соответствие эндоскопической картины показателям воспаления
Получены значимые отличия по ВИ (Н=19,17; р 0,001): значения ВИ при эндоскопической норме существенно ниже, чем при катаральном проктосигмоидите (р 0,01) и при катарально-фолликулярном проктосигмоидите (р 0,05). При сравнении групп с эндоскопическими признаками воспаления значимых отличий не получено (р 0,05). Данные представлены на рисунке 25.
Таким образом, уровень кальпротектина у больных СРК был повышен незначительно, многократно ниже, чем при воспалительных заболеваниях кишечника, но все же превышал почти в 2 раза верхнюю границу нормы, что свидетельствует о невысокой, но присутствующей активности хронического воспаления.
Морфологические и гистологические признаки воспаления коррелируют друг с другом, но характер эндоскопических изменений (катаральный или катарально-фолликулярный) не имеет существенных гистологических отличий. Уровень кальпротектина и провоспалительных цитокинов повышен у больных СРК, независимо от его типа, в том числе при эндоскопически неизмененной СОТК.
Это, наряду с гистологическими данными, подтверждает возможность существования слабого, эндоскопически негативного, микроскопического колита при СРК, и указывает на высокую чувствительность этих показателей в качестве маркеров хронического воспаления в СОТК.
Висцеральная гиперчувствительность при СРК У всех обследованных нами детей с СРК была повышена объемно-пороговая чувствительность прямой кишки (ОПЧ) и, в среднем, составила 102,0±4,11 (медиана 100,0) мл. При неПИ СРК 98,0±4,65 (медиана 100,0) мл, при ПИ СРК 111,3±8,17 (медиана 120,0) мл. Значимых отличий между группами не выявлено (U-тест: р=0,132) (рис. 26).
Средние значения ОПЧ и средние отклонения от нормы по типам СРК представлены в таблице 4.14. Наибольшее повышение ОПЧ отмечено при СРК с диареей и СРК с запором (102,44±11,06 и 102,31±12,48 мл); несколько меньше при недифференцированном типе - 108,5±9,19 мл; наименьшее - при смешанном типе СРК (113,33±120,0 мл). Значимых отличий по значениям ОПЧ не получено (Н =4.92; р =0,554) (табл. 26).
Таким образом, в нашем исследовании подтвердился тот факт, что висцеральная гиперчувствительность является обязательным признаком СРК и может рассматриваться в качестве «биологического маркера» этого заболевания у детей.
На рисунке 29 представлена частота воспалительных изменений (в %) при СРК. У абсолютного большинства детей с СРК (97,5%) есть слабые проявления воспаления СОТК, что было подтверждено гистологическими данными. При этом эндоскопические признаки дистального колита были выявлены у 66,9%, то есть в диагностике воспалительных изменений СОТК эндоскопия не отличается достаточной точностью. У 27,3% больных определялся повышенный уровень кальпротектина, что свидетельствует о присутствующей активности хронического воспаления. Приблизительно у половины больных (45%) был повышен провоспалительный цитокин IL-8, уровень которого коррелирует с интенсивностью болевого абдоминального синдрома. У 90% больных был повышен провоспалительный цитокин IFN-y, коррелируя с ОПЧ и интенсивностью болевого абдоминального синдрома.
Частота выявления воспалительных изменений при СРК
Анализируя полученные данные, можно сделать следующие выводы: 1. В диагностике воспалительных изменений СОТК при СРК эндоскопия не отличается достаточной точностью, для убедительного суждения необходимо гистологическое исследование. 2. Гистологические признаки микроскопического хронического колита обнаружены у 97,5% пациентов, то есть у большинства детей с СРК имеет место легкое хроническое воспаление СОТК. 3. У больных с СРК повышен уровень провоспалительных цитокинов в СОТК (IL-8 и IFN-y), который коррелирует с интенсивностью болевого абдоминального синдрома и висцеральной гиперчувствительностью прямой кишки. 4. Приблизительно у 1/3 пациентов с СРК незначительно повышен уровень фекального кальпротектина, что отражает активность хронического воспаления. 5. При постинфекционном СРК отмечена тенденция к более высоким уровням провоспалительных цитокинов, кальпротектина, значениям воспалительного индекса, чем при непостинфекционном СРК. 6. Висцеральная гиперчувствительность повышена у всех пациентов с СРК, поэтому, может рассматриваться в качестве важного критерия СРК у детей.
Уровень фекального кальпротектина при СРК
В рамках данной работы и в соответствии поставленными задачами, мы провели открытое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование терапии СРК у детей с использованием различных схем. Мы сравнили два терапевтических подхода - традиционный, направленный на коррекцию моторики и, учитывая обнаруженные нами признаки воспаления на фоне измененного кишечного микробиоценоза, направленный на коррекцию микрофлоры.
В качестве препарата, регулирующего моторику, был выбран тримебутин (Тримедат), который, воздействуя на опиоидные рецепторы ЖКТ (является блокатором ц- и а-рецепторов и активатором к-рецепторов), нормализует измененную моторику кишечника и снижет объемно-пороговую чувствительность толстой кишки. Тримебутин использовался в возрастных дозировках в течение 1 месяца (до 10 лет - 50 мг 3 раза в день; с 10 до 14 лет -100 мг 3 раза в день; старше 14 лет - 200 мг 3 раза в день). Мы сравнили эффективность различных пробиотиков: Линекс (содержащий не менее 1,2x10 живых лиофилизированных бактерий Bifidobacterium infantis v. Liberorum, Lactobacillus acidophilus и Streptococcus faecium) no 1-2 капсуле 2 раза в день в течение 1 месяца; Энтерол (содержащий лиофилизированные Saccharomyces boulardii) по 1-2 капсуле х 2 раза в день в течение 1 месяца; Рела Лайф (содержащий живые лактобактерии Lactobacillus reuteri Protectis) по 1 жевательной таблетке 1 раз в день в течение 1 месяца. В качестве пребиотика был выбран Закофальк (комбинированный препарат масляной кислоты и инулина с непосредственной доставкой действующих веществ в толстую кишку) по 1 таблетке 3 раза в день в течение 1 месяца. Все дети получали диетическое питание (стол № 4) в течение всего периода медикаментозного лечения.
Оценка эффективности терапии проводилась путем сравнения основных характеристик болевого синдрома (болевой индекс), диспепсических нарушений -вздутия живота и частоты стула (диспепсический индекс), уровня фекального кальпротектина, показателей водородного дыхательного теста и посева кала на дисбактериоз, а также висцеральной гиперчувствительности прямой кишки до и после лечения.
Полного купирования болевого синдрома после курса лечения удалось достичь у 38 детей (31,4%): в 1 группе у 7 (46,6%) из 15, во 2 группе у 3 (15%) из 20, в 3 группе у 4 (26,7%) из 15, в 4 группе у 7 (43,7%) из 16, в 5 группе у 7 (35%) из 20, в 6 группе у 10 детей (66,7%) из 15. В группе детей, получающих плацебо, полного купирования болевого синдрома не было ни у одного ребенка. Чувство дискомфорта в животе после лечения описывали 35 детей (28,9%): в 1 группе у 2 детей (13,3%) из 15, во 2 группе - у 8 (40%) из 20, в 3 группе - у 6 (40%) из 15, в 4 группе - у 4 (25%) из 16, в 5 группе - у 10 (50%) из 20, в 6 группе - у 3 (20%) из 15, в 7 группе - у 2 (10%) из 20. У 48 (65,3%) из 121 человек боли сохранялись. Данные представлены в таблице 35.
У детей, которые после лечения продолжали предъявлять жалобы на боли в животе, в среднем, интенсивность болевого синдрома составила 2,7 балла (до 115 лечения 6,2 балла). Динамика болевого индекса (основные характеристики болевого синдрома) представлена в таблице 36. Значения БИ до лечения не имели достоверных отличий (Н=11,88; р=0,065). Значимые отличия получены в значениях БИ после лечения (Н=54,78; р=0,001): группа плацебо достоверно отличалась от других типов лечения. В группе комбинированной терапии (тримедат + пробиотик) значения БИ были достоверно ниже, чем в группах пробиотиков (Линекс, Рела Лайф) (р 0,05). В группах пробиотической терапии достоверных отличий не было (р 0,05).
Как видно из таблицы 37, наибольшая разность была достигнута в 6 группе лечения (10,00±0,936 балла), наименьшей разность была во 2 группе (4,70±0,704 балла). В группе плацебо этот показатель в ходе лечения не изменялся (-0,20±0,457 балла, р=0,605). Достоверное улучшение достигнуто во всех группах лечения, кроме плацебо: в 1 группе (U-тест: р 0,001), во 2 группе (U-тест: р 0,001), в 3 группе (U-тест: р 0,001), в 4 группе (U-тест: р 0,001), в 5 группе (U-тест: р 0,001), в 6 группе (U-тест: р 0,001). После курса плацебо показатель не изменился (U-тест: р=0,605). Графическое изображение разности БИ до и после лечение представлено на рисунке 39. Рисунок 39. Разность БИ по группам лечения
Таким образом, в сравнении с плацебо, достоверное улучшение наблюдалось во всех группах лечения. Наибольший эффект по купированию болевого синдрома у детей с СРК был достигнут в группе комбинированной терапии (спазмолитик + пробиотик).
Как было отмечено, более чем у половины детей с СРК (52%) имелись жалобы на вздутие живота. Основные характеристики вздутия живота и изменений стула были оценены количественно в виде диспепсического индекса. Результаты представлены в таблице 38.
Как видно из таблицы 38, значения ДИ до и после лечения практически не отличались. Статистический анализ достоверных отличий не выявил: по исходным уровням (Н=12,10; р=0.060) и по конечным уровням (Н=6,43; р=0,377). Отсутствовали достоверные изменения и в группе плацебо. Возможно, это связано с тем, что все дети, независимо от типа лечения, находились на строгой диете (стол № 4). В среднем по всем группам после лечения ДИ=1,60±0,09 (медиана 1,0).
В таблице 39 представлена разность диспепсического индекса до и после лечения, в зависимости от выбранного вида лечения.
Как видно из таблицы 39, наибольшей положительной динамики удалось достичь в 6 группе (2,60±0,42 балла). В отличие от группы плацебо, во всех остальных группах получены значимые изменения показателя - улучшение после лечения: в 1 группе (U-тест: р 0,002), во 2 группе (U-тест: р 0,001), в 3 группе (U-тест: р 0,002), в 4 группе (U-тест: р 0,001), в 5 группе (U-тест: р 0,001), в 6 группе (U-тест: р 0,001).
Похожие диссертации на Оценка роли воспалительных и микробиологических изменений при синдроме раздраженного кишечника у детей
