Введение к работе
Актуальность проблемы
Среди патологии детского возраста в последнее время преобладают аллергические заболевания, представляющие чрезвычайно важную медико-социальную проблему. Из этих заболеваний можно выделить аллергические поражения кожи, основным из которых является атопический дерматит (АтД). Распространенность его имеет постоянную тенденцию к росту (Кубанова А.А. и соавт., 2008; Николаева Т.В., 2006; Lewis-JonesM.S., 2001). В настоящее время у детей прослеживается тенденция к более частому выявлению тяжелых форм атопического дерматита (Феденко Е.С., 2003; Cмирнова Г.И, 2004). Установление медико-биологических факторов риска, способствующих формированию тяжелых форм заболевания у детей и подростков, в свою очередь может повысить эффективность лечения и профилактики.
Исследования последних лет определили место в патогенезе атопического дерматита многих иммунокомпетентных клеткок: Т- и В-лимфоцитов, клеток Лангерганса, макрофагов, вовлеченных в каскад аллергических реакций. (Балаболкин И.И., 2003 ; Намазова Л.С., Ревякина В.А., 2000; Leung D., 2003; R. Kushwah, 2011). Вместе с тем остаются неясными факторы, определяющие формирование тяжелых форм атопического дерматита у детей разных возрастных групп с различными клиническими проявлениями болезни. Отсутствуют данные, отражающие критерии прогноза течения тяжелых хронических форм заболевания, его прогрессирования и самое главное – возможности достижения стойкой ремиссии болезни. Недостаточно изучены метаболические процессы в лимфоцитах, свойственные различным вариантам течения атопического дерматита при прогрессировании заболевания.
Тяжесть течения АтД определяют не только особенности функционирования иммунной системы, но и неспецифические «триггерные» факторы, провоцирующие обострение. В последнее время внимание врачей привлекает золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus), часто инфицирующий пораженную кожу больных атопическим дерматитом. В крови больных детей и подростков обнаруживают специфические иммуноглобулины класса E к энтеротоксинам St.aureus; особенно важно, что выявлена прямая связь между степенью контаминации этим микроорганизмом кожи и кишечника пациента и тяжестью течения заболевания (ZollnerT.M.. 2000).
Вместе с тем существующие в специальной литературе данные о влиянии антигенов St.aureus на развитие и течение атопического дерматита, противоречивы. В некоторых работах обращено внимание на то, что специфические антитела (IgE) к энтеротоксинам St.aureus обнаруживаются и у детей без аллергических заболеваний. Ряд исследователей указывают на возможность эрадикации St.aureus без проведения специфических мероприятий, направленных на подавление жизнедеятельности этого микроорганизма (Мокроносова М.Ф.. 2005; Akijama H., Bottcher M.F.,2000; Cho S.H. et al.,2001). Отсутствуют также убедительные доказательства взаимосвязи между токсигенностью штаммов St.aureus и выраженностью проявлений атопического дерматита. Исследование механизмов влияния бактериальной инфекции на развитие и течение атопического дерматита может способствовать разработке новых методов лечения детей с тяжелым течением заболевания.
Современные методы терапии атопического дерматита у детей, в том числе тяжелых его форм, основаны на существующих программах лечения; последние включают применение наружных глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов. (Научно-практические программы, 2000-2004; Короткий Н.Г.,2003; Ревякина В.А., 2004) .
Мало исследованы вопросы тактики ведения больных с тяжелым непрерывно-рецидивирующим течением атопического дерматита: проведение системной глюкокортикостероидной терапии, назначение антигистаминных препаратов, местного противовоспалительного лечения, направленного не только на купирование симптомов заболевания, но и на эрадикацию St.aureus с поверхности кожных покровов. Недостаточно исследованы возможности и не разработана тактика системного лечения препаратами иммунодепрессивного действия.
Разработка комплексной программы лечения позволит повысить эффективность лечения атопического дерматита тяжелого течения, улучшить качество жизни пациентов и их семей.
Цель исследования – выяснить закономерности развития тяжелых форм атопического дерматита у детей и подростков и разработать эффективную, патогенетически обоснованную комплексную программу их лечения.
Задачи исследования:
выявить медико-биологические факторы риска, приводящие к развитию тяжелых форм заболевания в детском и подростковом возрасте;
изучить клинические особенности тяжелого течения атопического дерматита у детей и подростков и оценить их связь с сопутствующими аллергическими заболеваниями (бронхиальная астма, аллергический ринит);
выделить клинические варианты тяжелого течения атопического дерматита и провести объективную оценку состояния кожи пациентов;
исследовать состояние клеточного и гуморального иммунитета при различных клинико-морфологических проявлениях тяжелого, резистентного к стандартным схемам лечения атопического дерматита;
дать сравнительную оценку состояния биоэнергетических процессов в митохондриях лимфоцитов периферической крови при тяжелых формах атопического дерматита;
оценить участие в формировании тяжелых форм атопического дерматита St.aureus, колонизирующего различные биотопы организма, и провести сравнительное изучение его энтеротоксигенных свойств при тяжелом и среднетяжелом течении заболевания;
разработать комплексную программу лечения детей и подростков с тяжелыми формами атопического дерматита на основе использования системной и наружной противовоспалительной терапии.
Научная новизна работы
На основе анализа формирования и течения тяжелых форм атопического дерматита у детей и подростков доказана необходимость выделения клинико-морфологических форм атопического дерматита тяжелого течения: экссудативной, эритематосквамозной, эритематосквамозной с лихенизацией и лихеноидной для принятия решения по терапевтической тактике. Выделены критерии прогрессирующего течения заболевания (наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям по материнской линии, ранний дебют заболевания, с тяжелым дебютом, неблагоприятные санитарно-гигиенические условия жизни, инфицирование кожных покровов St.aureus, обладающим патогенными свойствами).
Впервые показано, что высокий уровень В-лимфоцитов и НК-клеток у больных первого года жизни и низкий уровень Т-лимфоцитов пула CD8+, В-лимфоцитов и НК-клеток (натуральных киллеров) в периферической крови у больных старше 5лет являются маркерами тяжелого течения атопического дерматита.
Показано, что тяжелое течение атопического дерматита сопровождают сниженный уровень метаболической активности и угнетение энергетической активности лимфоцитов в условиях тканевой гипоксии; эти изменения более выражены у детей раннего возраста.
Впервые доказано, что при тяжелом течении атопического дерматита St.aureus, обнаруживаемый на пораженных кожных покровах больного ребенка при любой клинико-морфологической форме заболевания обладает более выраженными патогенными свойствами (один штамм продуцирует до 4-х токсинов), чем при более легком течении заболевания.
Определен вклад ультразвукового исследования кожи, как объективного критерия выраженности аллергического воспаления кожных покровов при атопическом дерматите.
Изучена клиническая эффективность системной глюкокортикостероидной терапии. Доказано, что парентеральное и в редких случаях – пероральное введение ГКС в дозе до 1,5 мг/кг/сут (по преднизолону) коротким курсом в рамках комплексной терапии позволяет достичь клинической ремиссии у детей с тяжелыми формами атопического дерматита.
Показано, что у детей старшего возраста с эритематосквамозной, эритематосквамозной с лихенизацией и лихеноидной формами атопического дерматита, болеющих в течение длительного времени с короткими периодами ремисии реже, чем у больных раннего возраста с экссудативной и эритематосквамозной формами удается добиться стойкой клинической ремиссии после комплексного лечения, включающего системную глюкокортикостероидную терапию, что требует разработки альтернативных методов терапии (системная терапия иммунодепрессивным препаратом циклоспорин А).
Доказана эффективность и высокая безопасность терапии циклоспорином А у детей и подростков с тяжелым, резистентным к традиционной терапии течением атопического дерматита.
Показано, что нормализация состояния кожных покровов у детей с тяжелым течением атопического дерматита после эрадикации St.aureus с поверхности кожи возможна только при использовании наружных глюкокортикостероидов в сочетании с препаратами антисептического и антибактериального действия.
Создан алгоритм фармакотерапии тяжелых форм атопического дерматита, резистентного к стандартной терапии у детей и подростков в период обострения с учетом клинико-морфологической формы заболевания.
Практическая значимость работы.
В результате проведенных исследований разработаны критерии прогноза тяжелого течения атопического дерматита (наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям по материнской линии; ранний дебют заболевания, особенно если оно имело тяжелое течение; низкий уровень CD8+Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и НК-клеток в периферической крови у больных старше 5-летнего возраста и высокий уровень В-лимфоцитов и НК-клеток у больных первого года жизни, снижение уровней СДГ, НАДН-Д и альфа-ГФДГ, инфицирование кожных покровов St.aureus, обладающим патогенными свойствами).
При тяжелом течении атопического дерматита доказана необходимость эрадикации St.aureus с кожных покровов в связи с наличием у него патогенных свойств (продукция большого числа токсинов) путем назначения местных бактерицидных средств.
У больных с тяжелым течением заболевания показана терапевтическая эффективность системных глюкокортикостероидов, разработаны дозы и длительность курса лечения, позволяющие достичь стойкой клинической ремиссии АтД.
Установлена высокая эффективность лечения иммунодепрессивным препаратом (циклоспорин А) тяжелых резистентных форм атопического дерматита, разработаны дозы и оптимальная длительность курсов лечения при различных клинических формах (эритематосквамозная,эритематосквамозная с лихенизацией, лихеноидная).
Показана высокая терапевтическая эффективность комплексного наружного лечения глюкокортикостероидами в комбинации с антибактериальными и антисептическими средствами, способствующего восстановлению целостности кожного покрова и эрадикации St.aureus.
Основные положения, выносимые на защиту
Развитие тяжелых форм атопического дерматита у детей и подростков ассоциируется с нарушением с раннего возраста функциональной активности иммунной системы (изменение в соотношении популяций лимфоцитов: CD8+Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и НК-клеток; снижение их метаболической активности, свидетельствующей о недостаточном обеспечении иммунокомпетентных клеток макроэргическими соединениями и об угнетении их биоэнергетической активности под воздействием развивающейся тканевой гипоксии).
У детей и подростков с тяжелым течением атопического дерматита пораженные кожные покровы инфицирует St.aureus, обладающий патогенными свойствами, проявляющимися в продукции различных токсинов (стафилококковые энтеротоксины А, В, С и токсин синдрома токсического шока-1). Это требует применения антимикробных средств при назначении наружного лечения.
Дифференцированная тактика системной фармакотерапии у детей и подростков в период обострения заболевания основана на выделении клинико-морфологических форм атопического дерматита тяжелого течения. Достижение стойкой клинической ремиссии тяжелых форм атопического дерматита с повышением качества жизни ребенка возможно при комплексном подходе к лечению: элиминации специфических и неспецифических триггерных факторов, диетотерапии, назначении противовоспалительной системной и наружной терапии.
Внедрение результатов
Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику университетской детской клинической больницы Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, а также ООО «Детский медицинский центр» Института аллергологии и клинической иммунологии и могут быть рекомендованы для широкого применения в работе педиатрических отделений, поликлиник, специализированных аллергологических отделений и центров. Опубликовано 6 методических рекомендаций для врачей и 2 пособия для врачей по диагностике и лечению атопического дерматита.
Основные положения работы используются также в педагогической работе кафедры детских болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и включены в курс преподавания педиатрии для студентов, интернов, клинических ординаторов и слушателей ФПК.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации доложены на: VII и VIII Конгрессах «Человек и лекарство» (Москва,2006,2007); научно-практической конференции «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва,2006); II Всероссийском конгрессе по детской аллергологии и иммунологии (Москва,2006); аллергологической секции Московского общества детских врачей (2007–2011); научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» (Москва,2007); II интернациональном конгрессе «Иммунитет и болезни» (Москва, 2007), IIXконгрессе РААКИ (Москва,2007); Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей» (Москва,2008), XII конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2008), II Всероссийском съезде по детской аллергологии и иммунологии (Москва, 2008); IV региональном форуме по вопросам акушерства, гинекологии и педиатрии «Дитя и мама» (Самара,2009); X конгрессе Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ) «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009); II областном круглом столе по актуальным вопросам педиатрии (Волгоград, 2009); III Всероссийском съезде по детской аллергологии и иммунологии (Москва, 2008); IV,V и VI ежегодных научно-практических конференциях «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному» (Москва, 2009,2010); VIII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2009); I конгрессе акушеров-гинекологов Урала с международным участием «Высокотехнологичные виды медицинской помощи на службе охраны здоровья матери и ребенка» в рамках педиатрической секции (Екатеринбург, 2009); научно-практической конференции «Рациональная фармакотерапия в педиатрии» (Самара, 2010); научно-практической конференции, посвященной памяти Н.Ф.Филатова, В.И.Молчанова, Ю.Ф.Домбровской, Л.А.Исаевой «Трудный пациент в практике педиатра» Московского общества детских врачей (Москва, 2010); Российском форуме «Педиатрия Санкт-Петербурга: Опыт, Инновации, Достижения» (Санкт-Петербург, 2010),научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии» (Самара, 2011); конференции кафедры детских болезней Первого МГМУ им И.М.Сеченова (2011); XI Международном конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (Москва, июль 2011) и IV Всероссийском конгрессе по детской аллергологии и иммунологии(Москва,сентябрь 2011).
Личный вклад автора
Кудрявцева А.В. самостоятельно сформулировала цель и задачи работы, разработала программу исследования c определением направления, объема клинического наблюдения и методов обследования. Автор принимала непосредственное участие в организации и выполнении исследований по всем разделам диссертации: отбор пациентов, клиническое обследование и назначение лечения больным, наблюдение их в динамике, оценка клинической эффективности и переносимости лечения, катамнестическое наблюдение, забор материалов для исследования. Кудрявцева А.В. самостоятельно провела анализ и статистическую
обработку полученных данных по 350 наблюдавшимся больным, сформулировала основные научные положения работы, выводы и представила практические рекомендации.
Публикации
Автором опубликовано: всего публикаций – 49, из них 14 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ, глав монографии – 5.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 269 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, 7 глав собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложений и указателя литературы, который включает 287 источников, в том числе 112 отечественных и 175 иностранных. Диссертация иллюстрирована 107 таблицами, 33 рисунками и 4 схемами.
