Введение к работе
Актуальность проблемы.
Одной из опасных по своим масштабам среди детей, непредсказуемой по течению является менингококковая инфекция, которая отличается от других инвазивных инфекций тем, что предъявляет особые требования к организации медицинского обслуживания по диагностике и лечению уже с первых часов от начала заболевания [Скрипченко Н.В., 2009]. Несмотря на то, что на протяжении последних десяти лет заболеваемость МИ в целом в России была спорадической (показатели 2 и ниже на 100 000 населения), среди детей она носила эпидемический характер, составляя 6-14 на 100 000 детского населения. Причем в структуре заболевших до 60% приходилось на детей раннего возраста [Сорокина М.Н., Иванова В.В., Скрипченко Н.В., 2003]. У каждого четвертого ребенка имело место развитие гипертоксических форм МИ, протекающих с септическим шоком и ДВС синдромом, приводящих к полиорганной недостаточности и нередко к летальному исходу. Существует мнение, что наличие антител, переданных трансплацентарным путем от матери, что способствует низкой заболеваемости МИ у детей первых месяцев жизни, поэтому пик заболеваемости приходится на второе полугодие жизни, когда титр материнских антител существенно падает [Achtman M.,1997; Li, 2006]. Однако до настоящего времени не определены прогностические параметры формирования характера течения МИ у детей, хотя известно, что неблагоприятный преморбидный фон, церебральная дисфункция, иммунный дефицит способствуют развитию неблагоприятного течения заболевания [Шабалов Н.П., 1999; Воронцов И.М., 2000; Учайкин В.Ф., 2008]. По мнению ряда авторов факторами, способствующими развитию генерализованных форм МИ, являются , иммуноглобулинов класса М, , [Гусев Е.Ю., 2008; Norheim G., 2008]. Предполагается наличие ряда минорных форм врождённых иммунодефицитов, обеспечивающих семейные вспышки МИ [Альбицкий В.Ю., 2007; Kuipers S.,2003]. По оценкам специалистов в 60-80% случаев МИ заболевание вызывается менингококками серогрупп А, В и С, которые играют приоритетную роль в развитии фульминантного течения гипертоксических форм заболевания [Покровский В.И., 2003; Королева И.С., 2004; Vogel U.,2000]. При МИ описано развитие рецидивирующего течения заболевания, связанного с [Иванис В.А., 2004; Платонов А.Е., 2007; Granoff D.M., 2009]. В тоже время прогнозирование течения и терапия гипертоксических форм при МИ остаются нерешенной проблемой [Лобзин Ю.В., 2007; Тимченко В.Н., 2008].
Общепризнано, что в патогенезе неблагоприятного течения инфекций особое значение играют иммунные механизмы, влияние медиаторов воспаления, клональной экспансии эффекторных клеток – Т- и В-лимфоцитов [Железникова Г.Ф., 2007; Белоцкий С.М., 2008]. Доказана тропность менингококков к органам лимфоидной системы, выявлена инволюция тимуса у детей, умерших от МИ [Швец О.Л., 1994; Gold R., 1999]. Причинами осложненного течения острых нейроинфекций являются не только неэффективный иммунный ответ, способный предотвратить диссеминацию и обеспечить элиминацию возбудителя, но и особенности этапного становления нейро-иммунных процессов у детей разного возраста, от степени зрелости которых зависит исход заболевания [Скрипченко Н.В.,1998; Щеплягина Л.А., 2006]. Известно, что иммунно-патогенетические механизмы реализуются пофазно [Кашуба Э.А., 2000; Фрейдлин И.С., 2003]. Первая фаза обеспечивается врождённым иммунитетом, вторая фаза, развивается вследствие активации иммунорегуляторных механизмов и направлена на элиминацию возбудителя, но не гарантирует развитие протективного иммунитета. В течение третьего периода формируется иммунологическая память и протективный иммунитет [Ахматова Н.К., 2008; Земсков А.М., 2008]. Продолжительность и выраженность отдельных фаз воспаления относительны и зависят от характера повреждения и сопутствующих условий, включая фоновые состояния. Однако не ясна их роль в формировании характера течения заболевания на различных этапах инфекционного процесса у детей, иммунная система которых характеризуется возрастным становлением функциональной активности. Следует отметить, что у детей восстановление иммунологических сдвигов, развившихся вследствие перенесенных инфекционных заболеваний, существенно отстает от клинического выздоровления, причем, чем тяжелее заболевание, тем более длительнее этот процесс [Воронцов И.М., 1995; Студеникин М.Я., 1997]. Иммунологическая дисфункция у реконвалесцентов является патогенетической основой неблагоприятного течения периода реабилитации [Коровина Н.А., 2006; Алферов В.П., 2007]. Не является исключением и МИ, в то же время, в литературе сведения о возрастных особенностях иммунологических сдвигов у реконвалесцентов МИ отсутствуют. Также не отработана система диспансерного наблюдения за реконвалесцентами, не определено место иммунокоррекции в оптимизации течения восстановительного периода.
Все вышесказанное свидетельствует о необходимости уточнения иммунопатогенеза с учетом возрастных особенностей иммунной системы при МИ у детей, оптимизации алгоритмов диагностики и прогнозирования развития осложнений.
Цель исследования:
Снизить частоту неблагоприятных исходов при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей путем изучения возрастных аспектов иммунопатогенеза в разные периоды инфекционного процесса, определения ранних прогностических критериев течения заболевания, совершенствования системы диспансеризации.
Задачи исследования:
-
Изучить структуру генерализованных форм менингококковой инфекции у детей в зависимости от возраста больных и клинических форм заболевания.
-
Выявить особенности клинических проявлений гипертоксических форм менингококковой инфекции у детей раннего возраста.
-
Охарактеризовать иммунный статус при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей разного возраста в зависимости от характера течения и клинических форм.
-
Определить прогностическую значимость иммунного статуса в развитии осложнений менингококковой инфекции у детей.
-
Разработать концепцию иммунопатогенеза менингококковой инфекции у детей.
-
Усовершенствовать систему диспансеризации реконвалесцентов менингококковой инфекции с учетом особенностей мониторинга иммунного статуса.
Научная новизна и теоретическая значимость работы
Определена структура клинических форм и особенности течения менингококковой инфекции у детей разного возраста в Тюмени и Тюменской области. Установлена роль возрастного фактора в формировании гипертоксических форм менингококковой инфекции. Уточнена зависимость исходов менингококковой инфекции от характера гематологических изменений. Выявлены клинико-иммунологические параллели у детей при генерализованных формах менингококковой инфекции на фоне развития осложнений и без них. Выявлена взаимосвязь возрастных особенностей характера иммунных нарушений с клинической формой и периодом заболевания при менингококковой инфекции. Доказано патогенетическое, диагностическое и прогностическое значение иммунного статуса при генерализованных формах менингококковой инфекции. Усовершенствована система диспансеризации реконвалесцентов менингококковой инфекции.
Практическая значимость исследования
Данные возрастных особенностей клинических проявлений генерализованных форм менингококковой инфекции могут быть использованы для выявления группы риска детей по формированию гипертоксических форм и развитию неблагоприятных исходов. Это позволит организовать своевременное обследование и лечение в специализированной клинике.
Разработанные клинико-иммунологические критерии диагностики генерализованных форм менингококковой инфекции способствуют усовершенствованию диагностической тактики.
Установлена возможность использования показателей иммунограммы в совокупности с клинико-лабораторным обследованием для прогнозирования течения менингококковой инфекции в остром периоде и в саногенезе.
Использование в практической работе предложенной системы мониторинга реконвалесцентов менингококковой инфекции позволяет усовершенствовать дифференциально-диагностическую тактику и улучшить отдаленные исходы заболевания.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Развитие генерализованных форм менингокококковой инфекции имеет место преимущественно у детей раннего возраста, что обуславливает частоту тяжелого и неблагоприятного течения заболевания. Выраженность клинических проявлений, характер течения и исходы менингококковой инфекции у детей зависят от особенностей иммунного реагирования, характер которого определяется возрастом пациента.
2. В условиях генерализации менингококковой инфекции имеет место активация иммунной системы в фазу неспецифичекой резистентности, что является подготовительным этапом реализации протективного иммунного ответа, степень выраженности которого зависит от иммунореактивности организма. Дети раннего возраста формируют изначально смешанный Th1/Th2-ответ, дети старше 3 лет Th2-ответ.
3. Прогнозирование характера течения генерализованных форм менингококковой инфекции у детей возможно благодаря корреляционному и пошаговому дискриминантному анализу клинических и иммунологических параметров с последующим расчетом линейно-классификационных функций. Чувствительность способа в прогнозировании неосложненного течения менингококковой инфекции достигает 94,4%.
4. Дифференцированный иммунологический мониторинг при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей, проводимый с учетом возраста, клинических форм и особенностей течения заболевания во все периоды инфекционного процесса, включая реконвалесценцию, позволяет улучшить как ранние, так и отдаленные исходы.
Внедрение результатов работы
Результаты исследований и вытекающие из них рекомендации внедрены в программу лекций и практическую работу кафедры инфекционных болезней с курсами детских инфекций, иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии Росздрава, в клиническую практику приемного отделения, отделения интенсивной терапии и реанимации областной инфекционной больницы Тюмени. На основании полученных результатов составлены и опубликованы в 2010 г. следующие информационные письма для педиатров г. Тюмени и Тюменской области:
1.«Особенности менингококковой инфекции у детей Тюменской области. Принципы диспансерного наблюдения на педиатрическом участке».
2.«Диспансерное наблюдение детей, перенесших менингококковую инфекцию».
3.«Особенности менингококковой инфекции у детей Тюменской области по результатам ГЛПУ ТО ОИКБ».
Материалы диссертации представлены в монографии «Иммунопатогенез менингококковой инфекции у детей»/Под ред. проф. Н.В. Скрипченко, проф. Э.А. Кашубы. - Тюмень, 2010. - 168 с. и методическом пособие для студентов педиатрического факультета «Диспансерное наблюдение детей, перенесших гнойные менингиты», рекомендованное УМО РФ для преподавания в медицинских вузах, 2007.
По теме диссертации опубликовано 58 научных работ, в том числе 9 в изданиях, рекомендованных ВАК, 24- в материалах научно-практических конференций, в том числе с международным участием.
Апробация материалов диссертации
Основные положения работы представлены и доложены на международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья 1999»(Тюмень, 1999), региональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых (Тюмень, 1999), международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья 2000» (Тюмень, 2000), VI российско-итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург, 2000), научной конференции «Проблема инфекции в клинической медицине»(Санкт-Петербург, 2002), VIII съезде итало-российского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2002), международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья 2002» (Тюмень, 2002), I, II, III, IV,VI, VII, VIII Конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 2002, 2003, 2004, 2005, 2007,2008, 2009), юбилейной научно-практической конференции, посвященной 80-летию образования кафедры инфекционных болезней Медицинского института им. И.М.Сеченова (Москва, 2003), VI Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003), II Терапевтическом форуме (Тюмень, 2005), III городской научно-практической конференции «Амбулаторно-поликлиническая помощь жителям города Тюмени» (Тюмень, 2005), IX Всероссийском научном форуме с международным участием имени акад. В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петребурге» (Санкт-Петербург, 2005), VII Российском съезде инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней» (Нижний Новгород, 2006), совещании инфекционистов Уральского ФО (Тюмень, 2006), областном совещании инфекционистов (Тюмень,2007), Всероссийской научно-практической конференции «Неотложные состояния при инфекционных заболеваниях у детей: факторы риска, диагностика, терапия» (Санкт-Петербург, 2008), второй Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов» (Москва, 2008), 42-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации» (Тюмень, 2008), I Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009), Втором Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт-Петербург, 2009), Российской научно-практической конференции «Высокотехнологичные виды медицинской помощи при инфекционных болезнях у детей» (Санкт-Петербург, 2009).
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа изложена на 288 страницах машинописного текста и состоит из введения, аналитического обзора литературы, 5 глав, содержащих изложение собственного материала, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 351 источник (150 отечественных и 201 зарубежных). Работа иллюстрирована 63 таблицами, 6 рисунками.
