Введение к работе
Актуальность исследования. Несмотря на значительные успехи нейробиологии и фармакологии, способствовавших формированию новых концепций патогенеза, диагностики, лечения и профилактики шизофрении, данное заболевание по своим многообразным последствиям является одним из самых тяжелых и по-прежнему представляет серьезную социально-экономическую проблему, что связано с хроническим характером болезни и четко выраженной тенденцией к углублению расстройств психики и инвалидизации больных [Гурович И.Я. с соавт., 2002; Любов Е.Б., Бессонова А.А., 2008].
В настоящее время показана многофакторная природа шизофрении, причем, особый интерес уделяется изучению генетических предпосылок заболевания. Благодаря достижениям молекулярной биологии и генетики, выявлены некоторые гены предрасположенности к шизофрении, исследованы их мутации и полиморфные локусы, изучена экспрессия некоторых генов, установлены причинно-следственные связи между вариантами повышенного риска и фенотипическими проявлениями [Зайнуллина А.Г., с соавт., 2002, 2003, 2004, 2005; Голимбет В.Г., Корень Е.В., 2010; Цыганков Б.Д., Овсянников С.А., 2011].
Проблема повышения эффективности терапии психических заболеваний -одна из наиболее актуальных в современной клинической психиатрии, поскольку в условиях применения значительного количества самых разнообразных препаратов выявляются выраженные индивидуальные различия терапевтического эффекта. В результате фармакогенетических исследований по изучению роли полиморфных участков генов в формировании ответа на нейролептики и развитии побочных эффектов, вызванных этими препаратами у больных шизофренией, рядом зарубежных ученых идентифицированы некоторые маркеры эффективности, переносимости и развития побочных эффектов при их приеме [Cacabelos R. et al, 2011; Zhang J. et al, 2011]. Однако требуется и дальнейшее изучение роли данных генов, а также поиск новых. Перспектива индивидуализации терапии шизофрении, основанная на генетической
информации, повысит интерес ученых и даст большой оптимизм относительно коммерческого использования результатов исследования этой проблемы. Обоснованный выбор клинически и экономически эффективной рациональной лекарственной терапии данного заболевания позволит не только снизить прямые затраты на лечение шизофрении, но и улучшить в конечном счете социальные показатели и показатели здравоохранения.
Цель исследования: изучение эпидемиологии, генетических маркеров риска развития и эффективности терапии шизофрении.
Задачи исследования:
-
Изучить заболеваемость шизофренией в Республике Башкортостан за 2006-2010 г.г.
-
Провести социодемографическии и клинический анализ исследованной группы больных с первым эпизодом шизофрении из Республики Башкортостан.
-
Провести анализ ассоциаций полиморфных локусов rsl800497 и rs6275 в гене D2 рецептора дофамина (DRD2), rs4680 и rs4818 в гене катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ), гз5443 в гене бета 3 субъединицы G-белка (GNB3) с ответом на типичные нейролептики у больных с первым эпизодом шизофрении.
-
Провести анализ ассоциаций аллелей, генотипов и гаплотипов полиморфных локусов rs3918342 и rs2391191 в гене активатора оксидазы D-аминокислот (G72), rsl341402 в гене антисмысловой РНК 1 активатора оксидазы D-аминокислот (G30) с параноидной шизофренией.
-
Провести анализ ассоциаций аллелей и генотипов полиморфных локусов rs3737597 в гене белка нарушенного при шизофрении 1 (DISCI), rs6710165 в гене нейрексина 1 (NRXNJ), rsl3219354 в гене протеазы серина 16 (PRSS16) с параноидной шизофренией.
-
Определить генетические маркеры риска развития шизофрении и предикторы ответа на лечение типичными нейролептиками.
Научная новизна. Изучена заболеваемость шизофренией в Республике Башкортостан за 2006 - 2010 г.г., составлен социодемографическии портрет
больного с первым эпизодом шизофрении. В результате данного исследования впервые в России собрана коллекция образцов ДНК больных с диагнозом шизофрении F.20.*9 (первый эпизод), согласно международной классификации болезней МКБ-10, ранее не принимавших нейролептики. Показана эффективность типичных нейролептиков в отношении позитивной симптоматики у больных, несущих генотип DRD2*A1/*A1 по полиморфному локусу rsl800497 гена DRD2; в отношении позитивной, негативной и общепсихопатологической симптоматики по полиморфному локусу rs4818 гена СОМТ у носителей генотипа COMT*G/*G. Выявлен терапевтический эффект у больных шизофренией, несущих генотипы СОМТ*Н/*Н и COMT*H/*L. Показано, что генотип COMT*LI*L (OR=3,38) и аллель COMT*L (OR=l,81) по полиморфному локусу rs4680 гена СОМТ являются маркерами низкой эффективности типичных нейролептиков, а генотип DRD2*A1/*A2 (OR=2,15) по полиморфному локусу rsl800497 гена>Л>2 является маркером повышенного риска развития эксграпирамидного синдрома при приеме типичных нейролептиков. Впервые выявлены генетические маркеры повышенного риска развития шизофрении - аллель G72*C полиморфного локуса гз3918342 гена G72, генотип PRSS16*T/*T и аллель PRSS16*T полиморфного локуса rsl3219354 в гене PRSS16.
Практическая значимость. Результаты работы вносят вклад в общее представление о генетических основах предрасположенности к шизофрении. Данное исследование послужит первым шагом в понимании механизмов неодинаковой чувствительности к нейролептикам у больных шизофренией, в создании генетических предикторов ответа на нейролептики, повышении эффективности терапии и минимизации побочных эффектов, что в конечном итоге улучшит качество жизни больных шизофренией. Полученные в ходе настоящего исследования данные можно использовать: 1) при консультировании пациентов с целью выбора подходящего препарата (нейролептика) на базе Республиканской психиатрический больницы №1 МЗ РБ и медико-генетической консультации; 2) для составления учебно-методических пособий и учебников для студентов медицинских ВУЗов и врачей; 3) научно-производственным компаниям
для разработки ДНК тест-систем для выбора нейролептиков больным шизофренией.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику ГБОУ «Республиканская психиатрическая больница №1» Министерства здравоохранения Республики Башкортостан и ГАУЗ «Республиканская клиническая психиатрическая больница им. акад. В.М.Бехтерева» Министерства здравоохранения Республики Татарстан, а также используются в учебном процессе ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России и ГБОУ ВПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Личный вклад автора. Автором лично разработана идея и дизайн исследования. Было обследовано 178 больных с первым эпизодом шизофрении, никогда не принимавших нейролептики. На каждого больного путем индивидуального опроса и анализа истории болезни была заполнена специально разработанная анкета, в которую заносились паспортные данные больных, жалобы, клинико-анамнестические данные, все проводимые общеклинические и специальные методы исследования. Автор лично проводил клиническое и патопсихологическое обследование и статистический анализ результатов исследования. По результатам работы автором написаны научные труды, подготовлена диссертационная работа.
Апробация диссертации. Материалы диссертационной работы были представлены на 7-ом Международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Украина, 2011), международной конференции Европейского общества генетики человека (Амстердам, Нидерланды, 2011), 24-ом международном конгрессе Европейской коллегии по нейропсихофармакологии (Париж, Франция, 2011), 2-ой Всероссийской школе-конференции молодых ученых Уфимского научного центра РАН и Волго-Уральского региона по физико-химической биологии и биотехнологии «Биомика - наука XXI века» (Уфа, Россия, 2011). Результаты
исследований обсуждены в Отделе геномики Института биохимии и генетики (ИБГ) УНЦ РАН, на кафедре психиатрии и наркологии БГМУ с курсом ИПО БГМУ, на Республиканской научно-практической конференции психиатров, психотерапевтов, психологов и сексологов (Уфа, Россия, 2011).
Публикации материалов исследования. Результаты исследования опубликованы в 16 печатных работах, в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Объём и структура работы. Работа изложена на 141 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 199 источников. Диссертация иллюстрирована 19 таблицами и 27 рисунками.
