Введение к работе
Актуальность работы
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - социально-значимое заболевание, распространенность и смертность от которого продолжаег расти во всем мире (Чучалин А.Г., 1998; Кокосов А.Н. и соавт., 2002; Ullmer Е. et al., 1999). Выявление генетических маркеров ХОБЛ и их ассоциаций со, сроками клинической манифестации, тяжестью течения и прогнозом., заболевания, является актуальной задачей пульмонологии и клинической генетики, решение которой позволит прогнозировать индивидуальную предрасположенность и формировать группы риска развития ХОБЛ (Ивчик Т.В., 1994; 1998). Сложность задачи обусловлена полигенностью заболевания, когда «риск заболеть» определяется комплексом факторов,, как внешних - средовых, так и генетических - наследственных. Курение по-прежнему, остается одним из главных факторов риска ХОБЛ, в то время, как гены-кандидаты, ассоциированные с этой патологией, изучены недостаточно .(Sandford A.J., Pare P.D., 2002).
Системы микросомального окисления и ацетилирования (I и Пфазы
детоксикации) являются мощными генетически детерминированными
полиморфными системами, определяющие защиту организма от воздействия
на него,ксенобиотиков,в том числе продуктов, входящих в состав табака.
Генетический полиморфизм этих систем, активность системы метаболизма
никотина, а также полиморфные групповые факторы крови могут определять
фенотип, «чувствительного», курильщика и наследственную
предрасположенность к.заболеваниям,.ассоциированным с курением, в том числек,ХОБЛ.
Ген семейства цитохрома Р450 CYP2A6 (19ql3.2) (I фаза детоксикации ксенобиотиков) кодирует фермент кумарин-7-гидроксилазу, ответственный за метаболизм. 60-80% никотина. Полиморфизм CYP2A6, обусловленный точечной заменой Т479А в 3 экзоне (аллель СУР2А6*2),и структурной перестройкой между генами CYP2A6 и, СУР2А7. (аллель
киклиогека
j"5ku
СП.
о»
CYP2A6*3), ассоциирован с низкой активностью фермента (фенотип слабого метаболизатора), что определяет медленную инактивацию никотина в организме, а также снижение темпов образования проканцерогенов (Pianezza M.L. et aL, 1998). В связи с этим, обсуждается протективная роль полиморфных аллелей CYP2A6*2, CYP2A6*3 в формировании фенотипа курильщика и возможные ассоциативные связи с более низким риском развития, заболеваний, обусловленных курением табака, включая ХОБЛ (MinematsuN.,2003).
Бен ариламин-М-ацетилтрансфераза 2 - NAT2 (8р21.3-23Л) - II фаза детоксикации, отвечает за ацетилирование первичных ариламинов, токсичных нитрозаминов сигаретного дыма и лекарственных препаратов. Бенетический полиморфизм NAT2, представленный комбинацией 7 точечных мутаций гена (аллели S), ассоциирован с медленным ацетилированием субстратов (фенотип медленного ацетилятора), что по данным литературы может определять наследственное предрасположение к некоторым, мультифакториальным заболеваниям (Вавилин В.А, 2002; Сиделева О.Б, 2002).
Брупповые антигены крови имеют ряд общих детерминант с многочисленными патогенными для человека микроорганизмами, определяя его устойчивость или чувствительность к воздействию микробного агента. Приводятся многочисленные данные о разной резистентности носителей групповых факторов крови к инфекционным и неинфекционным заболеваниям, что широко используется при поиске маркеров предрасположения к болезни (Карлова Л.ББ, 2000; Морозов В.П., 2003).
В литературе, на сегодняшний день, отсутствуют сведения по молекулярной генетике CYP2A6 и NAT2 при ХОБЛ, нет анализа вклада сочетанного влияния полиморфизмов вышеуказанных генов детоксикации и групповых факторов: крови в формирование наследственной предрасположенности к ХОБЛ.
Цель исследования:
оценка вклада полиморфизмов генов CYP2A6 (кумарин-7-.гидроксилаза), NAT2. (ариламин-М-ацетилтрансфераза 2) и ряда групповых факторов крови в формировании наследственной предрасположенности к хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
Задачи исследования:
1. Определить частоту аллелей гена NAT2, ассоциированых с быстрым,
(генотип RR,.RS) и медленным (генотип SS) ацетилированием ариламинов у
больных ХОБЛ и в контрольных группах.
2. Изучить частоту аллелей гена CYP2A6, ассоциированных с
нормальной (генотип GYP2A6*1/*1) и низкой (генотипы CYP2A6*l/*2;
CYP2A6*2/,*2; CYP2A6*l/*3 и CYP2A6*3/*3 активностью кумарин-7-
гидроксилазы у больных ХОБЛ и в контрольных группах.
3. Оценить клиническое значение носительства. аллельных вариантов
генов NAT2 и CYP2A6, сопоставив их со сроками манифестации ХОБЛ,
стажем курения и показателями ЖЕЛ и ОФВ1 у этих больных.
4. Оценить совместное влияние полиморфизмов изученных генов и ряда
групповых факторов крови на риск развития ХОБЛ.
Основные положения выносимые на защиту:
Аллельные варианты гена NAT2 (И фаза детоксикации) вносят вклад в формирование наследственного предрасположения к ХОБЛ, влияя на сроки клинической манифестации и ассоциируясь с продолжительностью курения на момент начала заболевания.
Носительство генотипа CYP2A6*l/*2, *2/*2 (I фаза детоксикации) в комбинации с генотипом RR, RS гена NAT2 у курильщиков табака в группе
ХОБЛ ассоциировано с более высокими показателями ЖЕЛ и ОФВ1 в возрасте 46-55 лет.
3. Установлено, что при комбинации генотипа медленного ацетилирования по гену NAT2 (генотип SS) с фактором крови Glm(l+) иммуноглобулиновой системы Gm и фенотипом крови MN системы MN относительный риск развития ХОБЛ снижен в шесть раз (OR4),16), а в комбинации с группой крови I (О) системы АВО - в три раза (OR=0,34).
Научная новизна:
впервые охарактеризовано распределение аллелей генов детоксикации CYP2A6 и NAT2 у больных ХОБЛ, ХНБ и курильщиков табака без хронических заболеваний органов дыхания (БОД) и другой тяжелой сопутствующей патологии;
впервые проведен анализ совместного влияния изученных генов и ряда Ірупповьгх факторов крови на риск развития ХОБЛ. Показано, что при сочетанном носительстве генотипа SS гена NAT2 с фактором крови Glm(l+) и группой крови MN системы MN относительный риск развития ХОБЛ снижен в шесть раз (OR=0,16).
Практическая значимость работы; ,
у курильщиков табака - носителей генотипа SS гена NAT2 в сочетании с факторами Glm(l+) и группой крови MN системы MN выявлена ассоциация со сниженным риском развития ХОБЛ (OR=0,16), что может быть использовано при формировании групп риска.
Апробация работы:
результаты исследования были доложены на VIII-ом, ІХ-ом, ХП-ом Национальных конгрессах по болезням, органов дыхания (Москва, 1998; 1999; 2002); Х-ом, ХШ-ом Национальных конгрессах по болезням органов
дыхания (Санкт-Петербург, 2000; 2003); Х-ом, XI-ом, ХП-ом Европейских респираторных конгрессах (Флоренция, 2000; Берлин, 2001; Стокгольм, 2002); в докладах, представленных на заседании пульмонологической секции терапевтического общества им. С.П.Боткина (Санкт-Петербург, 1999; 2002); на научно-практической конференции «Актуальные вопросы пульмонологии и клинической аллергологии» (Санкт-Петербург, 2003). По теме диссертации опубликовано 10 работ.
Внедрение результатов исследования:.в лаборатории ХОПЛ НИИ
пульмонологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова у злостных курильщиков и больных хроническим бронхитом проводится определение генотипа ариламин-М-ацетилтрансферазы 2 (NAT2) и фенотипов крови системы АВО, MN, иммуноглобулиновой системы Gm с целью формирования групп риска развития ХОБЛ.
Структура и объем диссертации: диссертационная работа состоит из
Похожие диссертации на Влияние структурных полиморфизмов гена цитохрома Р450 CYP2A6, гена NAT2 и ряда групповых факторов крови на формирование наследственной предрасположенности к хронической обструктивной болезни легких
![Влияние полиморфизма гена CVP2С19 на эффективность лечения больных эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью ингибиторами протонного насоса [Электронный ресурс]](/i/i/4292/191202.png "Влияние полиморфизма гена CVP2С19 на эффективность лечения больных эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью ингибиторами протонного насоса [Электронный ресурс] Морозов Сергей Владимирович")
