Введение к работе
Актуальность темы. Проблема повышения резистентности организма животных к действию экстремальных факторов внешней среды и тесно связанные с ней аспекты фармакологической профилактики патологических последствий стресса являются весьма актуальными.
Дегидроэпиандростерон (ДЭА) и дегидроэпиандростерон-сульфат (ДЭАС) гормоны, секретируемые сетчатой зоной коры надпочечников (Н.А. Юдаев и соавт., 1976) и продуцируются в нервной системе (P.D. Kroboth et al., 1999; O.T. Wolf, C. Kirschbaum, 1999). В настоящее время установлено, что ДЭА и ДЭАС способны оказывать многочисленные терапевтические эффекты в организме: антионкогенный (J.R. Williams, 2000), гипотензивный (Т.А. Обут и соавт., 1999), противовирусный (H.D. Danenberg et al., 1995), иммуномодулирующий (M. Ledochowski et al., 2001), антитератогенный (G.B. Gordon et al., 1988).
В литературе есть единичные свидетельства о возможном антистрессорном эффекте ДЭА и ДЭАС, касающемся в основном, их, так называемого, антиглюкокортикоидного действия. Опубликовано несколько работ о возможной функциональной связи ДЭАС и опиоидных систем (D.S. Reddy, S.K. Kulkarni, 1997; M. Inagaki et al., 1999; M. Stomati et al., 1999). На настоящий момент достоверно установлено, что ДЭАС оказывает ряд эффектов через -рецепторы (F.P. Monnet et al., 1995; S. Bastianetto, R. Quirion, 1997; O.T. Wolf, C. Kirschbaum, 1999; A. Urani et al., 2001), но реализация физиологических эффектов ДЭАС через -опиоидные рецепторы ещё не изучена. Ранее проведённые Т.А. Обут и соавторами исследования показали адаптивную значимость надпочечникового андрогена ДЭАС при хронических стрессорных воздействиях, и выявили, что его эффекты могут реализоваться, в частности, через -опиоидные рецепторы (Т.А. Обут, 1998, 2004; Т.А. Обут и соавт., 2008, 2010).
Известно, что гормон клубочковой зоны коры надпочечников альдостерон, характеризуется гипертензивным эффектом в организме (M.H. Gomez-Sanchez, 1997; E.M. Freel, J.M.C. Connell, 2004), и его уровень повышается при экстремальных воздействиях (R. Francesconi, M. Mager, 1983), но особенности его изменения при однократных или многократно повторяющихся воздействиях недостаточно изучены, как и влияние на него ДЭАС или причастность к его эффекту -опиоидных рецепторов. Возникает предположение, что выявленный Т.А. Обут и соавт. (1997; 1999) гипотензивный эффект ДЭАС может осуществляться посредством его подавляющего действия на уровень гипертензивного гормона альдостерона, но это требует специального исследования.
Поэтому представляет интерес изучение фармакологического влияния ДЭАС на уровень альдостерона, особенностей такого влияния в условиях острых и хронических стрессогенных воздействий, а также возможность участия при этом -опиоидных рецепторов.
Цель исследований – изучить фармакологическое влияние дегидроэпиандростерон-сульфата (ДЭАС) на уровень альдостерона у крыс при стрессогенных воздействиях.
Для достижения указанной цели сформулированы следующие задачи:
1. Изучить особенности изменения уровня альдостерона в плазме крови крыс без фармакологического воздействия при однократном и многократно повторяющемся холодовом и стрессорном нехолодовом воздействии.
2. Изучить характер и особенности фармакологического влияния ДЭАС на уровень альдостерона у животных в состоянии покоя, в условиях однократного и многократно повторяющегося холодового и стрессорного нехолодового воздействия.
3. Изучить уровень кортикостерона, как маркера стресс-реакции, и особенности влияния ДЭАС на его динамику при однократном и многократно повторяющемся стрессорном нехолодовом воздействии.
4. Оценить возможность участия -опиоидных рецепторов в реализации эффекта ДЭАС путем введения антагониста опиоидных рецепторов налтрексона в дозе 0,1 мг/кг, в которой он селективно блокирует -опиоидные рецепторы, на уровень альдостерона и особенности реакции при однократном и многократно повторяющемся холодовом и стрессорном нехолодовом воздействии.
Научная новизна.
Впервые показано, что введение ДЭАС животным при холодовом воздействии блокировало индуцируемое холодом повышение уровня альдостерона как при однократном, так и при многократно повторяющемся воздействии.
Впервые показано, что ДЭАС оказывал альдостерон-понижающий эффект при многократно повторяющемся стрессорном нехолодовом воздействии, не оказывая такого эффекта при однократном нехолодовом воздействии у животных.
Впервые выявлено, что альдостерон-понижающий эффект ДЭАС осуществляется с участием опиоидной системы, в частности -опиоидных рецепторов, свидетельствуя о вовлечении опиоидной регуляторной медиации в данные процессы.
Впервые показано, что повышение уровня альдостерона, вызванное стрессогенным фактором, при многократно повторяющемся воздействии, в сравнении с однократным, выражено слабее, как при холодовом, так и при нехолодовом стрессорном воздействии встряхиванием животных.
Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическое значение работы состоит в получении новых фундаментальных знаний о регуляторных механизмах ответа организма на холодовые и нехолодовые стрессорные воздействия и о возможном взаимодействии между ДЭАС и гипертензивным гормоном альдостероном (межгормональном взаимодействии) при многократно повторяющихся стрессорных воздействиях. Принципиальную теоретическую значимость имеет установление участия -опиоидных рецепторов в механизме реализации выявленного нами эффекта ДЭАС на уровень альдостерона при холодовом и нехолодовом стрессорном воздействии. Полученные в работе результаты должны учитываться при проведении дальнейших научных исследований. В ветеринарной практике ДЭАС может быть рекомендован для использования в качестве блокатора индуцируемого стрессогенными воздействиями повышения уровня альдостерона, по крайней мере, при многократно повторяющихся воздействиях. ДЭАС можно рекомендовать в качестве препарата для разработки способов профилактики и лечения при различных стрессорных ситуациях (транспортировке животных, во время проведения каких – либо технологических или ветеринарных мероприятий, в холодных условиях содержания). Результаты исследования используются в учебном процессе в НГПУ, НГАУ (Новосибирск), в ТывГУ (Кызыл).
Апробация материалов диссертации. Основные результаты работы были представлены и обсуждены: на III и V Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2007 и 2011); на ХХ (Москва, 2007) и ХХI (Калуга, 2010) съездах физиологического общества им. И.П. Павлова; на VI Сибирском физиологическом съезде (Барнаул, 2008); на Международной конференции «Современные направления теоретических и прикладных исследований 2009» (Одесса, Украина, 2009); на научной телеконференции «Фундаментальные медико-биологические науки и практическое здравоохранение» (Томск, 2010); на официальной апробации в НИИ клинической иммунологии СО РАМН (Новосибирск, 2011).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе, 6 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ («Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова», «Вестник Томского гос. университета», «Бюллетень экспериментальной биологии и медицины» и «Сибирский вестник сельскохозяйственной науки») и 1 статья в зарубежном журнале.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических предложений, списка литературы и приложений. Диссертация иллюстрирована 14 таблицами и 12 рисунками. Список литературы включает 264 источника, из них 162 зарубежных авторов.
