Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Аналитический обзор и обоснование избранного направления исследований 14
1.1. Этиопатогенетические аспекты атеросклероза 14
1.2. Дислипидемия как фактор риска. Классификация дислипопротеинемий
1.2.1. Классификация липопротеинов 21
1.2.2. Метаболизм липопротеинов
1.2.2.1. Модификация ЛП 26
1.2.2.2. Регуляция содержания свободного ХС в клетках организма 26
1.2.2.3. Роль жировой ткани в обмене липидов 27
1.3. Атеросклероз как свободнорадикальная патология 29
1.4. Атеросклероз и метаболический синдром 34
1.5. Принципы коррекции ДЛП 38
1.5.1. Модификация образа жизни (международные рекомендации) 39
1.5.2. Медикаментозное лечение ДЛП 40
1.5.3. Немедикаментозное лечение ДЛП
1.5.3.1. Хирургические методы 45
1.5.3.2. Экстракорпоральные методы коррекции ДЛП 46
ГЛАВА 2. Общая характеристика объема и методов исследования 50
2.1. Этапы и основные направления исследования 50
2.2. Характеристика методов коррекции липидного обмена, используемых в работе
2.2.1. Характеристика БАДов 52
2.2.2. Метод магнитотерапии 55
2.2.3. Метод гипербарической оксигенации 56
2.3. Биохимические методы исследования 57
2.3.1. Определение основных показателей липидного спектра крови 57
2.3.2. Определение продуктов перекисного окисления липидов 58
2.3.3. Исследование активности антиоксидантных ферментов 59
2.3.4. Исследование гормонального статуса и
определение вторичных мессенджеров 61
2.3.5. Определение ферментативной активности и содержания глюкозы мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови 61
2.3.6. Оценка свертывающей системы крови
2.4. Медицинские показания к прекращению исследований 62
2.5. Статистическая обработка результатов исследования 62
ГЛАВА 3. Результаты и их обсуждение 63
3.1. Применение нутрицевтических средств для коррекции гиперхолестеринемии 63
3.1.1. Эффективность применения антиоксиданта веторона 63
3.1.2. Изучение антиатерогенной активности биологически активных добавок к пище 70
3.2. Эффективность применения физических факторов для коррекции липидного профиля крови 78
3.2.1. Магнитотерапия 78
3.2.2. Гипербарическая оксигенация
3.3. Комбинированное применение магнитотерапии и ГБО 96
3.4. Основные предикторы эффективности применения немедикаментозных методов коррекции липидного обмена 104
Заключение 113
Выводы 122
Практические рекомендации 124
Список литературы
- Регуляция содержания свободного ХС в клетках организма
- Характеристика методов коррекции липидного обмена, используемых в работе
- Определение ферментативной активности и содержания глюкозы мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови
- Основные предикторы эффективности применения немедикаментозных методов коррекции липидного обмена
Регуляция содержания свободного ХС в клетках организма
В последние несколько десятилетий атеросклероз и связанные с ним поражения внутренних органов (ИБС, ЦВБ, ОЗСНК и т.п.) вышли на первый план как причина заболеваемости, инвалидности и смертности населения экономически развитых стран, опередив в этом отношении инфекционные и онкологические заболевания, травмы и другие болезни. Атеросклероз обуславливает чуть менее половины всех летальных исходов у лиц в возрасте 35-65 лет.
Термин «атеросклероз» введен в употребление в 1904-ом году и, по современным представлениям, этот сложный многоэтапный патологический процесс определяется как хроническое заболевание, характеризующееся возникновением в стенках артерий очагов липидной инфильтрации и разрастания соединительной ткани с образованием фиброзных бляшек, суживающих просвет сосуда и нарушающих физиологические функции пораженных артерий, что ведет к органным и общим расстройствам кровообращения (Липовецкий, Константинов, 1993).
Не вызывает сомнений тот факт, что атеросклероз является полиэтиологическим заболеванием, в возникновении и прогрессировании которого имеют значение многие внешние и внутренние факторы , т.н. модифицируемые и немодифицируемые факторы риска (ФР). Современная концепция факторов риска атеросклероза и ИБС имеет важное значение для понимания патогенеза этих заболеваний и выработки стратегии и тактики проведения профилактических мероприятий (The Multicentre Anti-Ahteroma Study (MAAS) 1994.). К неизменяемым (немодифицируемым) ФР относятся мужской пол, возраст старше 50-60-ти лет, отягощенная наследственность. Спектр модифицируемых ФР постоянно пополняется и насчитывает около десяти компонентов, наиболее важными из которых по-прежнему считаются ДЛП, АГ, СД и т.н. Х-синдром, ожирение, курение, гипергомоцистеинемия, гипоальфахолестеринемия.
Следует отдельно сказать о новом и достаточно спорном ФР -гипергомоцистеинемии. В ряде исследований четко доказана корреляция между уровнем гомоцистеина (ГЦ) и риском развития ИБС, есть данные, что 20-25% больных с клинически проявляющимся атеросклерозом имеют высокий уровень ГЦ по сравнению с 2% у лиц контрольной группы. Механизм атерогенного действия ГЦ пока не выяснен, но выдвигаются предположения о цитотоксических свойствах высоких концентраций ГЦ на эндотелиальные клетки, вследствие чего нарушается нормальный синтез протеогликанов и усиливается процесс липопротеидной инфильтрации интимы (Константинов В.О. 2000).
Главным в современной концепции ФР атеросклероза является то, что наличие каждого из них ассоциируется с существенно более высоким риском развития заболевания, а успешная коррекция модифицируемых ФР закономерно снижает заболеваемость и возникновение осложнений.
Патогенез атеросклероза чрезвычайно сложен и многие его звенья до сих пор остаются малоизученными или имеют различную интерпретацию, что и объясняет отсутствие в настоящее время единой общепринятой теории патогенеза этого заболевания, которая объединяла бы все известные механизмы его развития. Нельзя сказать, чтобы общеизвестные теории, как классическая липидно-инфильтрационная теория Н.Н.Аничкова, или инфильтративно-комбинационная теория Н.Н.Аничкова и С.С.Халатова, или аутоиммунная теория А.Н.Климова, В.А. Нагорнева и Ю.Н.Зубижицкого, или по-прежнему обсуждаемая инфекционная теория патогенеза атеросклероза, противоречат друг другу, скорее дополняют и описывают различные звенья, не объединенные пока в единый стройный процесс.
В настоящее время наиболее популярна теория, в соответствии с которой атеросклероз рассматривается как реакции на повреждение сосудистой стенки (прежде всего эндотелия). Под повреждением подразумевается не механическая травма эндотелия, а его дисфункция, проявляющаяся повышением его проницаемости и адгезивности, а также увеличением продукции прокоагулянтных и вазоконстрикторных (зндотелины, АТ2, тромбоксан А2 и др.) факторов и снижению продукции вазодилатирующих факторов (простациклины, окись азота и др.). Дисфункцию эндотелия могут вызвать инфекционные агенты (в частности, вирусы герпеса), токсические соединения( некоторые компоненты табачного дыма), избыточный уровень некоторых гомонов (например, гиперинсулинемия при сахарном диабете), гемодинамические факторы (AF). Однако в качестве наиболее важного повреждающего фактора и условий, обуславливающих агрессивность течения этой патологии, выступает гиперхолестеринемия (Tompson G.R., 2000) .
Характеристика методов коррекции липидного обмена, используемых в работе
Пробукол близок по структуре к гидрокситолуолу, обладающему мощным антиоксидантным действием, собственно гиполипидемический эффект выражен весьма умеренно, характеризуется снижением всех фракций ЛП ( в т. ч. ЛПВП) на 10-15%, обусловлен активацией нерецепторных путей экстракции из крови ЛП. Эффективность пробукола изучена на экспериментальных моделях атеросклероза (кролики линии Ватанабе с отсутствием В/Е рецепторов), где зафиксировано обратное развитие атеросклеротических бляшек. Эффективность пробукола у человека не доказана, влияние терапии на риск развития ИБС не изучалось. Переносится хорошо, побочно: диспептические явления, увеличение продолжительности интервала Q, что может приводить к тяжелым нарушениям ритма.
Производные фиброевой кислоты - фибраты - незаменимы при лечении состояний, сопровождающихся гипертриглицеридемией. Механизм действия: активация нуклеарного альфа-рецептора пролиферации пероксисом (PPAR) ведет к усилению катаболизма и угнетению синтеза ЛПНП, снижению уровня ТГ, СЖК, ОХС, повышению ЛПВП (подтверждено исследованиями HHS, VaHTT, DAIS). Родоначальник этой группы препаратов - клофибрат, в настоящее время не применяется в связи с побочным действием (холелитиаз). Повышение риска ЖКБ при применении др. фибратов (гемфиброзил, фенофибрат, безафибрат, ципрофибрат, этофибрат) не доказано, но и не Hcmno4eHo.(Betteridge D.J. and Morrell J.M., 1998) Положительные эффекты: снижение урикемии, агрегантной активности тромбоцитов, усиление антикоагулянтной и фибринолитической активности плазмы. Отрицательные: диспепсии, холелитиаз, миопатии (рабдомиолиз), алопеция, импотенция ( Coronary Drug Project Research Group ).
Статины - ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы — достаточно новая и наиболее эффективная группа холестеринснижающих препаратов, открытие которой можно сравнить с открытием антибиотиков в лечении инфекционных болезней. Появление этой группы неотделимо связано с открытием специфических В/Е-рецепторов, о котором упоминалось выше.( Illingworth D.R. and Tobert J.A1998 ) Эти препараты, используемые в малых дозах, чрезвычайно эффективны для снижения самого атерогенного класса ЛП - ЛПНП, а также не вызывает сомнений их эффективность в отношении снижения уровня ТГ и повышения уровня ЛГТВП. Все статины имеют принципиально одинаковый механизм действия ингибируя ключевой фермент синтеза ХС - ГМГ-КоА-редуктазу, вызывают активацию В/Е рецепторов гепатоцитов и усиление захвата ЛПНП из циркулирующей крови, однако они отличаются друг от друга по некоторым фармакокинетическим и фармакодинамическим особенностям Stalmer J., 1984 )
Первый статин - компактин, выделенный в 1976-ом году из продуктов жизнедеятельности грибов рода Penicillium citrinum (A. Endo et. al.), в клинической практике применения не нашел, однако исследования на культурах клеток и in vivo продемонстрировали его высокую эффективность и послужили стимулом к поиску других статинов. В настоящее время известны 6 статинов, первым примененным в клинической практике стал ловастатин (1980 г. из Aspergillus terreus) липофильный трициклический лактон, метаболизирующийся в печени и элиминирующийся с желчью. Антиатерогенные свойства ловастатина убедительно продемонстрированы как на экспериментальных моделях атеросклероза, так и на практике в исследованиях MARS, CCAIT, FATS и UCSF-SCOR. Переносимость ловастатина оценивалась тщательно в специально посвященном этому вопросу исследовании EXCEL.( Bradford R.H. ) После получения более чем удовлетворительных результатов, появились: симвастатин (полусинтетический аналог ловастатина), гидрофильный фармакологически активный правастатин, синтетики флувастатин и церивостатин, и высоко эффективный грибковый метаболит аторвастатин. Эффективность и безопасность каждого из этих препаратов в настоящее время доказаны большим количеством широкомасштабных серьезных исследований и многолетней успешной клинической практикой. Итак, доказаны следующие положительные эффекты статинов: - снижение ОХС на 20%, ЛПНП на 25%, ТГ на 10%; - повышение ЛПВП; - активация фибринолитической способности крови; - подавление пролиферации клеток интимы в ответ на повреждение. Из отрицательных эффектов отмечается только возможное повышение литогенности желчи, повышение печеночных трансаминаз, а при сочетании с фибратами возникновение миопатии. Как относительное противопоказание рассматривается сопутствующее применение некоторых лекарственных препаратов (макролиды, циклоспорин, амиодарон, верапамил и некоторых других).
В настоящее время терапия статинами (Pasternak R.C., Smith S.C 2002 ) считается безусловно необходимой во всех случаях клинически проявляющегося атеросклероза и единственно реальной возможностью затормозить, а в ряде случаев и вызвать обратное развитие атеросклероза, продлить жизнь и улучшить ее качество (В.О. Константинов, 2004).
Комбинированная медикаментозная терапия ДЛП рассматривается как возможность достижения необходимого холестеринпонижающего эффекта при использовании комбинации препаратов с разным механизмом действия в небольших дозах, предотвращая возможные побочные эффекты применения высоких дозировок. Однако вопрос целесообразности комбинированной терапии по-прежнему окончательно не решен ввиду большего количества нежелательных побочных эффектов, нежели при мототерапии. Противопоказания к терапии (Международные Рекомендации по лечению атеросклероза): возраст 12 лет, беременность и лактация, индивидуальная непереносимость, повышение трансаминаз более чем в раза, КФК более чем в 5 раз, креатинина - более 300 ммоль/л, декомпенсированный СД (Мамедов М.Н.и др. 2003).
Омега-3 жирные кислоты - группа биологически активных веществ, которую на данном этапе вряд ли следует рассматривать как препараты выбора для лечения атеросклероза, т.к. эффективность их весьма невелика. Однако доказана эффективность длительного применения высоких доз этой группы соединений.
Определение ферментативной активности и содержания глюкозы мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови
Работами отечественных ученых отмечается стимулирующее действие МП на внутриклеточные биохимические реакции, в том числе за счет туннельных процессов (М.А.Шишло, 1980; Ю.А.Холодов, 1989; С.И.Баженов, 1989). При этом наблюдали активацию электрон-транспортных переходов по цепи дыхательных ферментов, усиление окислительного фосфорилирования, скорости обменных процессов, связанных с мембранами клеток. При этом механизм биологического действия магнитных полей обусловлен избирательным взаимодействием энергии магнитного поля с энергией химических связей тканевых структур в пределах энергетического диапазона (М.А.Никулин, 1999). Туннельный перенос протона, например, в митохондриях, лежит в основе влияния магнитного поля на концентрацию водородных ионов, изменяя активность ряда ключевых ферментов липидного обмена (Л.А.Скурихина, 1985).
Одной из общепризнанных является теория влияния МП на реакции, идущие по свободнорадикальному механизму (В.М.Аристархов, 1981; И.А.Серебренникова, 1980; О.М.Конова, 1996). Способность МП снижать интенсивность протекания ПОЛ и, как следствие, накопление перекисно модифицированных ЛПНП, может рассматриваться в качестве реального антиатерогенного механизма. Способность МП ингибировать процессы перекисного метаболизма лежат в основе его мембраностабилизирующего действия (Е.А.Праскурничий, 1999; О.Ю.ПоповаДООО; Л.А.Гераськина, 2000).
Чрезвычайно убедительной является гипотеза об информационном механизме действия магнитного поля (И.Л.Деген, 1971; И.В.Торопцев, 1982; Ю.М.Сокольский, 1990). По мнению И.В.Торопцева (1982), механизм биологического действия МП состоит из первичного квантово-биохимического взаимодействия магнитного поля с биологическим субстратом, рецепции живой системой (тканью, клеткой) результата действия МП и ответной реакции на это действие. При этом ответная реакция живой системы направлена на восстановление нормальной генетической информации взамен патологической. Применительно к липидному обмену, в условиях воздействия МП мы вправе ожидать синтеза новых В/Е-рецепторов ЛПНП (или же восстановления чувствительности уже имеющихся) и последующего рецептор-опосредованного катаболизма ЛПНП.
Н.Т.Ватутин и В.А.Чупина (2001) объясняют антиатерогенное действие МП, преломляя бактерицидные эффекты магнитотерапии через призму инфекционной гипотезы атерогенеза.
На наш взгляд, несомненным в гиполипидемическом действии МП следует считать общее стимулирующее действие на липидный обмен, опосредованное нейрогуморальными факторами регуляции, а также их антиоксидантные эффекты. При этом следует выделить наиболее важные моменты действия МП: - изменение ориентации не скомпенсированного магнитного момента свободных радикалов; сказывающееся на скорости их диссоциации и рекомбинации, а также на скорости различных реакций, протекающих по свободнорадикальному типу; ориентационная перестройка жидкокристаллических структур (биологические мембраны, митохондрии, лизосомы и др.), обладающих анизотропией магнитных свойств, что сказывается на проницаемости, клеточном метаболизме, функциях регуляторных белков и др.; возникновение в движущихся средах (кровь, лимфа) магнитогидродинамических сил, действующих на свободные заряды (ионы) и изменяющих их участие в химических реакциях, а также сказывающихся на ориентации макромолекул и клеток; - повышение ионной активности в тканях и уменьшение гидратации ионов вследствие распада или изменения колебательных движений систем ион-вода, белок-ион, белок-ион-вода; изменение структуры и физико-химических свойств воды, сказывающееся на активности многих процессов в организме, протекающих в водной фазе; - наведение (при использовании переменных магнитных полей) в тканях организма электрических токов и полей, оказывающих влияние на возбудимость рецепторов, движение ионов, поляризационные и диффузионные процессы, клеточную активность и др. Большой интерес, на наш взгляд, представляет изучение процессов перекисного метаболизма, поскольку известно, что процессы ПОЛ являются магниточувствительными. Отмечено, что при температуре от 30 до 37 С магнитное поле индукцией от 20 до 45 мТл вызывает угнетение процессов липопероксидации (И.Г.Кульбаба, 1994). Лечебное действие курса магнитотерапии оценивали по его влиянию на показатели перекисного метаболизма (ацилгидроперекиси, МДА и триеновые коньюгаты), а также активность антиоксидантных ферментов (СОД, катал азы и ГР). Результаты оценки процессов ПОЛ представлены в таблице 3.6.
Основные предикторы эффективности применения немедикаментозных методов коррекции липидного обмена
При этом весьма важными эффектами МП выступает их способность изменять ориентацию свободных радикалов и скорость протекания свободнорадикальных реакций; вызывать перестройку клеточных мембран, меняя функции регуляторных белков и повышая устойчивость внутриклеточных органелл; повышать ионную активность в тканях и уменьшать гидратации; модифицировать рецепторную чувствительность, ориентацию макромолекул и межклеточные взаимодействия.
Изучение процессов перекисного метаболизма под влиянием курсового воздействия МП подтвердило мнение ряда ученых о том, процессы ПОЛ являются магниточувствительными. Установлено достоверное снижение АГП и ТК на 29 и 26 % (р 0,05) и увеличение активности антиоксидантных ферментов на 15-33 % (р 0,05). При этом наиболее вероятным в механизме антиоксидантной активности следует считать активирующее влияние МП на каталитические центры ферментных антиоксидантов.
Важной биохимической системой, патогенетически связанной с развитием атеросклероза, особенно его осложнений, выступает система гемостаза. Применительно к действию МП были получены убедительные данные о развитии гипокоагулирующего эффекта в сочетании с усилением фибринолитической активности и сокращением времени лизиса сгустка. Развитие выявленных феноменов во многом обусловлено снижением адгезивных свойств тромбоцитов, а также умеренным симпатолитическим действием МП.
В целом курсовое воздействие импульсным бегущим магнитным полем оказывало значимое влияние на липидный профиль крови, антиоксидантныи потенциал организма и систему гемостаза. Направленность выявленных сдвигов свидетельствует об активации компенсаторно-приспособительных механизмов, обеспечивающих снижение атерогенного потенциала, ограничение процессов липопероксидации, развитие мембраностабилизирующих эффектов, повышении антикоагулянтных свойств и фибринолитической активности плазмы крови.
Результаты курсового применения гипербарической оксигенации свидетельствуют о достоверных изменениях важных показателей липидного профиля крови, указывающих на снижение его атерогенного потенциала. Это позволяет рассматривать ГБО в качестве эффективного метода для профилактики и коррекции атерогенных нарушений липидного обмена. В то же время проведение курса ГБО характеризовалось развитием генерализованной ответной реакции неспецифической природы, затрагивающей эндокринные механизмы регуляции. В отношении ПОЛ наблюдали активацию начальных этапов перекисного метаболизма, ответственных в организме за адаптивный синтез, без кумуляции токсических продуктов липопероксидации.
Интегральный анализ полученных биохимических эффектов позволяет выделить неспецифические и специфические моменты в реализации гипохолестеринемического действия курса ГБО. Неспецифические адаптационные реакции, генерируемые измененными условиями внешней среды, нацелены на активацию функциональных резервов организма за счет оптимизации и функциональной перестройки деятельности регуляторных (эндокринных) механизмов поддержания гомеостаза. В итоге наблюдаемая нормализация нейрогуморальных процессов, изменение гормонального фона, повышение толерантности к неблагоприятным факторам и укрепление иммуно-реактивного статуса, проявляя выраженные защитно-приспособительные свойства, позволяют организму реализовать свои резервные возможности по поддержанию метаболизма липидов (в частности, уровня ХС), а также адаптивных свойств саморегулируемых систем организма.
Специфические адаптационные реакции развиваются благодаря прямому противогипоксическому эффекту ГБО, а также за счет активации кислородозависимьгх процессов - стимуляции факторов антиоксидантной защиты. Полисистемность реализации корригирующих воздействий магнитотерапии и ГБО послужило основанием для проведения третьего направления исследований, которое было посвящено изучению комбинированного влияния гипербарической оксигенации и ИБМП на липидный спектр крови при атерогенных ДЛП. Полученные данные показали, что корригирующий эффект на показатели липидного спектра крови превосходил результаты монофакторных исследований, доказывая, тем самым, аддитивный характер взаимодействия. Исследование перекисного метаболизма в рамках комбинированного воздействия этих физических факторов позволяет выделить феномен антиоксидантной «интерференции», наглядно демонстрирующий рост антиоксидантного потенциала, оцениваемого с помощью коэффициента антиоксидантной защиты.
В целом комплексная оценка взаимодействия данных физических факторов позволяет концептуально объединить выявленную совокупность эффектов в систему протекторного взаимодействия рассматриваемых физических факторов, которая реализуется за счет общих точек корригирующей активности переменного магнитного поля и гипербарической оксигенации и сопровождается ростом регуляторно-метаболического потенциала организма, обеспечивающего поддержание показателей липидного профиля крови в рамках референтных величин на фоне активации стресс-лимитирующих реакций.
Похожие диссертации на Разработка немедикаментозных методов восстановительной коррекции липидного обмена у лиц с риском развития атеросклероза
