Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 6
Глава 1. СОСТОЯНИЕ И ПРОБЛЕМЫ ОБРАЩЕНИЯ С НЕПРИГОДНЫМИ К ИСПОЛЬЗОВАНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
1.1. Непригодные к использованию лекарственные средства:
основные характеристики, способы обнаружения, факторы,
способствующие появлению на российском фармацевтическом
рынке 16
1.2. Анализ существующего порядка обращения с непригодными к
использованию лекарственными средствами как опасными
фармацевтическими отходами 26
1.3. Характеристика способов утилизации опасных отходов,
перспективы использования биологических технологий 30
1.4. Анализ основных направлений и возможностей вторичной
переработки непригодных к использованию лекарственных
средств 51
Выводы к главе 1 56
Глава 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Объекты исследования 57
Лекарственные вещества 57
Лекарственные формы, вспомогательные вещества, продукты биодеструкции 59
Рабочая коллекция микроорганизмов 60
2.2. Методы исследования
Определение классов опасности лекарственных средств 63
Бактериологические исследования 63
Идентификация и количественное определение лекарственных веществ и продуктов их биодеструкции 65
Математическое моделирование 67
Синтез производных дротаверина 67
Фармакологические исследования 68
Обработка результатов 68
Глава 3. ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ ПОДХОДЫ К РАЗРАБОТКЕ
СИСТЕМЫ УПРАВЛЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМИ
ОТХОДАМИ
3.1. Основные направления и этапы исследований при комплексном
решении проблемы обращения непригодных к использованию
лекарственных средств 69
3.2. Анализ динамики выявления фальсифицированных и
бракованных лекарственных средств в Российской Федерации и
Пермском крае в 2000-2007 г.г 72
3.3. Анализ порядка обращения с непригодными к использованию
лекарственными средствами в Российской Федерации 83
3.4. Разработка концептуальной схемы и системы управления
фармацевтическими отходами 92
Выводы к главе 3 98
Глава 4. МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К РАЗРАБОТКЕ
ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ПОДСИСТЕМЫ УПРАВЛЕНИЯ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМИ ОТХОДАМИ
4.1. Процедура изъятия из обращения непригодных к использованию
лекарственных средств 99
4.2. Критерии сортировки для выбора способа утилизации
лекарственных средств 103
4.3. Классификация лекарственных средств по классам опасности
для окружающей природной среды 105
4.4. Алгоритм выбора рационального способа утилизации либо
вторичной переработки лекарственных средств 113
Выводы к главе 4 116
Глава 5. УТИЛИЗАЦИЯ НЕПРИГОДНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ БАКТЕРИАЛЬНЫХ
КАТАЛИЗАТОРОВ
5.1. Биодеструкция производных ароматических углеводородов и
гетероциклических азотсодержащих соединений 117
5.2. Оптимизация процесса бактериальной деструкции
лекарственных средств 128
Выводы к главе 5 138
Глава 6. АЛГОРИТМ УТИЛИЗАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНОЛА (на примере парацетамола)
Константы скорости реакций разложения парацетамола и п-аминофенола. Кинетическая схема процесса био деструкции 139 парацетамола
Использование кинетических уравнений для оптимизации и масштабирования процесса биодеструкции парацетамола 145
Математическая модель процесса биодеструкции парацетамола
как открытой системы 152
6.4. Методологический подход к утилизации лекарственных средств
с использованием биотехнологий и математического
моделирования 166
Выводы к главе 6 168
Глава 7. СИНТЕЗ НОВЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ КАК СПОСОБ ВТОРИЧНОЙ ПЕРЕРАБОТКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА
(на примере дротаверина)
7.1. Выделение основания дротаверина из лекарственных форм с
истекшим сроком годности 170
7.2. Синтез и фармакологическая активность производных
дротаверина 174
Выводы к главе 7 188
ВЫВОДЫ 189
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 191
ПРИЛОЖЕНИЯ 227
Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время на фармацевтическом рынке многих стран, в том числе Российской Федерации, имеются в обращении непригодные к медицинскому использованию лекарственные средства (фальсифицированные, бракованные1, с истекшим сроком годности, а также утратившие потребительские качества по иным причинам), которые представляют опасность для здоровья человека.
По данным экспертов ВОЗ, все более угрожающие масштабы на мировом фармацевтическом рынке приобретает проблема обращения фальсифицированных лекарственных средств. Доля фальсифицированных лекарственных препаратов на рынках развивающихся стран составляет от 10 (данные FDA) до 25% (данные ВОЗ). Приведенные оценки значительно разнятся ввиду отсутствия научно-обоснованной методологии мониторинга фальсифицированных лекарственных препаратов, а также единых подходов к определению и интерпретации данных, которыми оперируют различные эксперты. По оценкам Научного центра экспертизы средств медицинского применения Росздравнадзора [20], в последние годы наблюдается тенденция увеличения количества бракованных лекарственных препаратов. Официальные данные по количеству лекарственных средств с истекшим сроком годности, а также утративших потребительские качества по иным причинам, отсутствуют.
Непригодные к медицинскому использованию лекарственные средства относятся к опасным отходам из-за угрозы здоровью людей и состоянию окружающей природной среды. В соответствии с Федеральным законом от 08.08.2001 № 128-ФЗ выполнение работ по обращению с опасными отходами включено в перечень видов деятельности, подлежащих лицензированию. Однако до сих пор не проведена оценка экологического риска и классификация фармацевтических отходов по классам опасности для
'С 2007 г. по рекомендации Росздравнадзора бракованные лекарственные средства называют «недоброкачественными».
7 окружающей природной среды. В Федеральном классификационном каталоге отходов [153] отходы фармацевтической продукции, ее производства и потребления не дифференцированы по группам принадлежности, характеризующим происхождение, состав и класс опасности отходов для окружающей природной среды. Определение класса опасности отходов регламентируют «Критерии отнесения опасных отходов к классу опасности...», утвержденные Министерством природных ресурсов [152], и «Санитарные правила по определению класса опасности токсичных отходов производства и потребления» [158], при использовании которых получаемые расчетные данные по отходам соответствующего вида часто не совпадают. Это затрудняет обоснование выбора способа утилизации непригодных к медицинскому использованию лекарственных средств.
Способы утилизации фармацевтических отходов - сжигание, слив в промышленную канализацию и размещение на санитарных полигонах, регламентируемые соответствующими инструкциями [87,155], не являются экологически безопасными. Так, при сжигании образуются токсичные продукты, во избежание загрязнения атмосферы которыми требуются закрытые специализированные модули, обеспечивающие температурный режим не ниже 1100С [179]. Последнее весьма затратно и труднодоступно для регионов. Слив в промышленную канализацию может использоваться только для препаратов, содержащих растворимые в воде лекарственные вещества, после стократного разбавления их водой. При этом рекомендуемая степень разбавления не всегда учитывает предельно допустимую концентрацию в воде, которая сегодня для большинства лекарственных веществ не определена. На санитарных полигонах разрешено размещение отходов только с низкой (IV и V класс) степенью опасности для окружающей среды. В этой связи актуален поиск более экологически приемлемых способов уничтожения непригодных к использованию лекарственных средств, в том числе инновационных технологий, основанных на использовании микроорганизмов. В настоящее время одной из наиболее
8 разрабатываемых групп в биотехнологии являются непатогенные актинобактерии рода Rhodococcus. Типично бактериальный, а не мицелиальный характер роста родококков, способность их расти на минимальных средах и усваивать многие труднодоступные для других микроорганизмов органические субстраты в широком диапазоне концентраций, специфика многоцелевых оксигеназных ферментных систем и активность в экстремальных условиях внешней среды [79,89,343] - всё это делает применение данной группы актинобактерии технологически перспективным в качестве биокатализаторов процессов деструкции лекарственных средств.
Перспективным является не только поиск новых технологий утилизации непригодных для медицинского применения лекарственных средств, но и получение на их основе новых биологически активных соединений. Поиск способов переработки фармацевтических отходов с целью их вторичного использования соответствует концепции комплексного подхода к решению проблемы отходов. Данная концепция признана правительствами многих европейских стран, официально принята Агентством по охране окружающей среды США. Однако в России вопросы использования фармацевтических отходов пока не находятся в сфере централизованного государственного управления [157].
Следует отметить, что в последние годы в РФ ведутся исследования по
проблеме обращения непригодных к медицинскому использованию
лекарственных средств, в том числе по разработке термического способа
утилизации лекарственных средств с истекшим сроком годности [28],
разработке организационных подходов к изъятию из обращения
фальсифицированных лекарственных средств, выявлению
фальсифицированных препаратов с использованием современных аналитических методов [14], совершенствованию законодательной базы путем введения обособленной уголовной и административной ответственности за фальсификацию лекарственных средств [117], разработке
9 единой информационной системы, консолидирующей данные о качестве находящихся в обращении лекарственных средств и т.д. Однако вопросы комплексного подхода к проблеме обращения непригодных для медицинского использования лекарственных средств до сих пор остаются нерешенными. В связи с этим разработка новых концептуально-методологических подходов и эколого-технологических решений проблемы обращения фармацевтических отходов, а также эффективных технологий их утилизации и вторичной переработки является важной народнохозяйственной задачей.
Цель настоящей работы - разработка методологических подходов к обращению непригодных для медицинского использования лекарственных средств, а также экологически безопасных способов их утилизации и вторичной переработки.
Основные задачи исследования
1. Провести анализ динамики выявления фальсифицированных и
бракованных лекарственных средств и порядка обращения с ними в
Российской Федерации.
2. Разработать концептуальную схему и систему управления
фармацевтическими отходами.
Разработать организационные подходы к изъятию из обращения фальсифицированных лекарственных средств.
Разработать классификацию лекарственных средств по классам опасности для окружающей природной среды, критерии сортировки и выбора рационального способа утилизации.
5. Оценить возможность использования актинобактерий рода
Rhodococcus для биодеструкции лекарственных средств. Разработать
методологический подход к утилизации лекарственных средств с
применением биотехнологий и методов математического моделирования.
6. Исследовать возможность вторичного использования изъятых из обращения лекарственных средств в качестве реагентов для синтеза новых биологически активных соединений.
Научная новизна. Разработаны концептуальная схема и система управления фармацевтическими отходами. Сформулированы принципы обращения с непригодными к использованию лекарственными средствами. Разработаны организационные подходы к процедуре изъятия из обращения фальсифицированных лекарственных средств. Разработана классификация лекарственных средств по классам опасности для окружающей природной среды, система критериев и методика выбора рационального способа утилизации. Экспериментально обоснована возможность использования актинобактерий рода Rhodococcus для биодеструкции лекарственных средств, производных фенола, бензойной кислоты и азотсодержащих гетероциклических соединений. Исследованы основные стадии и образующиеся продукты биодеструкции изучаемых исходных субстратов. Обоснована возможность интенсификации процесса биодеструкции лекарственных средств с использованием иммобилизованных клеток родококков. На примере парацетамола разработана математическая модель процесса биодеструкции лекарственных средств, производных фенола. Разработан методологический подход к утилизации лекарственных средств с использованием биологических технологий и математического моделирования. На примере дротаверина обоснована возможность вторичного использования изъятых из обращения лекарственных средств в качестве фармакологических матриц для получения новых биологически активных соединений.
Теоретическая и практическая значимость работы. Разработан методологический подход к осуществлению направленного поиска рациональных способов утилизации непригодных к использованию лекарственных средств, а также получения на их основе новых биологически активных соединений. Разработан эффективный биокатализатор и
оригинальный технологический способ утилизации лекарственных средств с использованием актинобактерий рода Rhodococcus. Создана математическая модель процесса биодеструкции парацетамола, позволяющая прогнозировать поведение исходного субстрата и продуктов его разложения, а также окончание процесса по изменению концентрации наиболее токсичного продукта. В результате химической модификации молекулы дротаверина получены новые биологически активные соединения, проявляющие прокоагулянтное и прямое антикоагуляптное действие (Патент РФ на изобретение № 2330850 от 10.08.2008). Разработан порядок изъятия из обращения фальсифицированных лекарственных средств, положенный в основу проекта Инструкции «О порядке изъятия из обращения фальсифицированных лекарственных средств в субъектах РФ» (Акт Департамента государственного контроля лекарственных средств и медицинской техники МЗ РФ, Москва, от 18.04.2002). Разработан «Классификатор фармацевтических отходов (непригодных к использованию лекарственных средств) по классам опасности для окружающей природной среды и рекомендации по их уничтожению», Пермь, 2008, который используется предприятиями, образующими и утилизирующими фармацевтические отходы, а также органами государственного экологического контроля и др. (Акты ОАО «Медисорб», Пермь, от 26.03.2008, ФГУН Институт токсикологии ФМБА России, Санкт-Петербург, от 22.04.2008, ФГУ УралНИИ «Экология», Пермь, от 03.09.2008, Региональный центр по уничтожению фармацевтических отходов Оренбургской области, Оренбург, от 04.06.2008); разработаны методические рекомендации по уничтожению конкретных наименований непригодных для медицинского применения лекарственных средств, которые используются Региональным центром Пермского края для уничтожения опасных, в том числе фармацевтических отходов (7 актов внедрения от 07.06.2006, 02.05.2007 и т.д.), а также предприятиями ОАО «Медисорб», Пермь (Акт от 30.01.2007), ЗАО «Обнинская химико-фармацевтическая компания»,
12 Калужская обл., Обнинск (Акт от 05.04.2008); разработан лабораторный образец биокатализатора процесса деструкции парацетамола, отвечающий требованиям промышленной биотехнологии; Лабораторный регламент и Технологические схемы утилизации парацетамола в виде фармацевтической субстанции и таблеток с использованием разработанного биокатализатора. Процесс утилизации парацетамола апробирован в ЗАО «Медисорб», Пермь с использованием автоматизированной ферментационной установки (Акт от 04.11.2007), а также в ОАО «Пермфармация» (Акт от 20.05.2008). Результаты диссертационной работы используются в лекционных и практических курсах для интернов и слушателей факультета дополнительного профессионального образования Пермской государственной фармацевтической академии (Акты от 17.05.2005, 20.11.2007), а также магистрантов Пермского государственного университета (Акт от 15.09.2008).
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» (номер госрегистрации темы НИР 01.9.50 007417) и планом НИР Института экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН (номер госрегистрации темы НИР 01.9.70 005279).
Исследования поддержаны грантами РФФИ (N. 04-04-96057, N. 07-04-96038) в период с 2004 г. по 2009 г.
Апробация работы. Результаты и основные положения работы доложены на 28 научных конференциях, включая 11 международных, 9 Всероссийских, 5 региональных и 3 межвузовских, в том числе Российской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы обращения с отходами лечебно-профилактических учреждений», Москва, 2001; Межвузовских научно-практических конференциях «Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы», Пермь, 2002, 2003; Региональной научно-практической конференции «Достижения, проблемы и перспективы экономики и управления
13 здравоохранением», Курск, 2003; Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств», Пермь, 2004; IX -XIV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство», Москва, 2002-2007; III Всероссийской научно-практической конференции «Оптимизация обращения с отходами производства и потребления» Ярославль, 2003; IV-VII Международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2003-2006; II Международной конференции «Микробное разнообразие: состояние, стратегия сохранения, биопотенциал», Пермь-Казань, 2005; II Всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы», Пермь, 2006; Международной конференции «Микробные биотехнологии», Одесса, 2006, II и IV Международных конференциях «Исследование, разработка и применение высоких технологий в промышленности», Санкт-Петербург, 2006, 2007; XV Международной межотраслевой конференции «Перспективы развития природоохранной деятельности, совершенствование экологической безопасности и природопользования», Санкт-Петербург, 2007; Международной конференции «Микроорганизмы и биосфера», Москва, 2007; Научно-практической конференции «Фармация из века в век», Санкт-Петербург, 2008 и др.
Публикации. Основные положения диссертационной работы опубликованы в 39 научных работах, в том числе в 12 статьях в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов докторских диссертаций. Получен Патент РФ на изобретение.
Основные положения, выносимые на защиту.
Концептуальная схема и система управления фармацевтическими отходами.
Порядок изъятия из обращения фальсифицированных лекарственных средств.
14 3. Методологический подход к классификации лекарственных средств по классам опасности для окружающей природной среды и выбору рационального способа утилизации.
Биологический способ утилизации лекарственных средств на основе использования иммобилизованного биокатализатора.
Методологический подход к утилизации лекарственных средств с использованием биотехнологий и методов математического моделирования.
6. Экспериментальное обоснование возможности вторичного
использования изъятых из обращения лекарственных средств: результаты
синтеза и исследования фармакологической активности производных
дротаверина, выделенного из лекарственных форм с истекшим сроком
годности.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 309 страницах, содержит 65 таблиц, 57 рисунков, включает введение, обзор литературы (глава 1), экспериментальную часть (главы 2-7), список цитируемой литературы, содержащий 348 библиографических источников, из которых 103 на иностранных языках, и приложения.
15 Принятые сокращения
ЛС -лекарственное средство
ЛВ -лекарственное вещество
ЛФ -лекарственная форма
ФЛС -фальсифицированное лекарственное средство
БЛС -бракованное лекарственное средство
ТСХ -тонкослойная хроматография
ВЭЖХ -высокоэффективная жидкостная хроматография
СФМ -спектрофотометрический метод
РСО -рабочий стандартный образец
ПВС -поливиниловый спирт
ПВП -поливинилпирролидон
п-АФ -жгра-аминофенол
л-ДМАБА -яара-диметиламинобензальдегид
ЛД5о -средняя летальная доза
ФОС -фосфорорганические соединения
ФОВ -фосфорорганические отравляющие вещества
ВОЗ -Всемирная организация здравоохранения
ТБО -твердые бытовые отходы
ЖБО -жидкие бытовые отходы
АСВ -абсолютно сухой вес
ОБУВ -ориентировочный безопасный уровень воздействия вещества
НД -нормативная документация
ОПС -окружающая природная среда
ПДК -предельно допустимая концентрация
ЦНС -центральная нервная система
МАО -моноаминооксидаза
АД -артериальное давление
