Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 6
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 11
Сухие экстракты из лекарственного растительного сырья для создания лекарственных форм. Характеристика сабельника болотного экстракта сухого из корневищ с корнями 11
Таблетки. Современные вспомогательные вещества, используемые в технологии получения таблеток 16
Мягкие лекарственные формы. Гели и кремы 24
Технологические и биофармацевтические аспекты мягких лекарственных
препаратов 30
Выводы к главе 1 37
Глава 2. Материалы и методы исследования 38
2.1. Материалы исследования 38
Сабельника болотного экстракт сухой 38
Вспомогательные вещества 39
2.2. Методы исследования сабельника болотного экстракта сухого,
вспомогательных веществ и гранулята 44
Методы качественного и количественного определения сабельника болотного экстракта сухого 44
Методы определения физико-химических и технологических свойств порошкообразных веществ 48
2.3. Методы исследования таблеток Декоп 50
Методы качественного и количественного анализа таблеток Декоп. 50
Методы определения физико-химических и технологических свойств таблеток Декоп 52
Изучение высвобождения полифенольных соединений из таблеток Декоп 52
Микробиологическое исследование таблеток Декоп 52
Исследование токсичности таблеток Декоп на кроликах в хроническом эксперименте 54
Определение стабильности таблеток Декоп 56
2.4. Методы исследования геля Декоп 56
Методы качественного и количественного анализа геля Декоп 56
Определение структурно-механических и физико-химических свойств гелевых систем 57
Изучение скорости перехода полифенольных соединений через полупроницаемую мембрану из гелей Декоп 59
Микробиологическое изучение геля Декоп 60
Токсикологические исследования геля Декоп 61
Определение стабильности геля Декоп 62
2.5. Статистические методы анализа 62
Выводы по главе 2 63
Глава 3. Разработка состава и технологии получения таблеток Декоп 64
Исследование технологических и физико-химических свойств СБЭС... 64
Разработка состава и технологии получения таблеток Декоп 67
Изучение высвобождения таблеток Декоп 75
Технологическая схема получения таблеток Декоп 76
Оценка показателей качества таблеток Декоп 79
Микробиологическое исследование таблеток Декоп 81
Результаты изучения токсичности таблеток Декоп в хроническом эксперименте 81
Изучение стабильности таблеток Декоп при хранении 83
Выводы к главе 3 86
Глава 4. Разработка состава и технологии получения геля Декоп 87
Выбор концентраций основ 87
Исследование по подбору вспомогательных веществ и их влияние на реологические свойства гелей Декоп 93
Изучение механической стабильности и коэффициента динамического разжижения гелей 94
Разработка методов стандартизации геля Декоп 96
Исследование скорости перехода полифенольных соединений через полупроницаемую мембрану из гелей 98
Изучение влияния пропиленгликоля на скорость перехода полифенольных соединений через полупроницаемую мембрану из геля 99
Разработка технологии получения геля Декоп 101
Микробиологический анализ геля Декоп 104
Результаты изучения токсичности геля Декоп в хроническом эксперименте 104
4.10. Изучение стабильности геля Декоп при хранении 106
Выводы к главе 4 109
Общие выводы НО
Список литературы 112
Список сокращений
БАВ - биологически активные вещества
МКЦ - микрокристаллическая целлюлоза
МЦ - метилцеллюлоза
НД - нормативный документ
НПВС - нестероидные противовоспалительные препараты
ОПР - опытно-промышленный регламент
ОДА - опорно-двигательный аппарат
СБЭС - сабельника болотного экстракт сухой
СО - стандартный образец
ФСП - фармакопейная статья предприятия
Введение к работе
Хронические заболевания опорно-двигательного аппарата (ОДА) являются одной из наиболее частых патологий, занимая второе место по частоте после артериальной гипертензии. Боль, связанная с поражением суставов, чаще имеет хронический характер, различный генез (воспалительный, механический, сосудистый), что требует непрерывной многолетней терапии для улучшения качества жизни больных.
Основным методом лечения большинства этих заболеваний является применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Эти средства зарекомендовали себя как высокоэффективные, имеющие помимо жаропонижающего, отчетливый анальгетический и противовоспалительный эффект. Однако применение НПВП имеет и свои ограничения. Большинство из них оказывают нежелательное воздействие на бронхи (бронхоспазм), желудочно-кишечный тракт (диспепсии, эрозии, язвы, которые могут осложняться кровотечением), почки, что выражается в уменьшение экскреции натрия, а при длительном применении — на микроциркуляцию и агрегацию тромбоцитов [27,51,117].
Создание эффективных лекарственных средств для лечения ОДА, обладающих минимальными побочными эффектами — одна из актуальных проблем фармацевтической технологии. Растительные препараты наиболее полно отвечают современным медико-биологическим требованиям, так как обладают высокой эффективностью, хорошей переносимостью, отсутствием побочных эффектов, что позволяет их использовать для профилактики и лечения заболевания у всех возрастных групп. Перспективным растительным сырьем в этой области является сабельник болотный, известный своими целительными свойствами в народной медицине.
Учеными ВИЛАРа в ходе фитохимического исследования подземных органов сабельника болотного определены основные параметры экстракции биологически активных веществ (БАВ) из растительного сырья, позволяющие получить готовый продукт со стабильными показателями качества. Разработан
оригинальный противовоспалительный сухой экстракт из сабельника болотного
корневищ с корнями Comarum palustre, семейства розоцветные (Rosaceae).
Приоритет научных исследований подтвержден патентом от 02.08.2006 №
2006127837 «Способ получения средства, обладающего
противовоспалительной и диуретической активностью» [27,7073].
Фармакологами определены разовая и суточная дозы экстракта, необходимые для профилактики и лечения воспалительных заболеваний ОДА. Причем показано, что для достижения максимального фармакологического эффекта следует проводить комбинированную терапию, сочетающую пероральный прием и наружное применение сабельника болотного экстракта сухого (СБЭС). В связи с этим актуальна и своевременна разработка пероральной и наружной лекарственных форм на его основе.
Цель и задачи исследования
Целью настоящей работы является разработка научно-обоснованных составов, технологий получения и методов стандартизации таблеток и геля Декоп для комплексного лечения воспалительных заболеваний.
Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие
задачи:
- изучить физико-химические, структурно-механические и технологические свойства сабельника болотного экстракта сухого и вспомогательных веществ;
на основании проведенных исследований обосновать и разработать состав таблеток и геля Декоп;
разработать методики качественного и количественного анализа таблеток и геля Декоп;
изучить профиль высвобождения «in vitro» суммы полифенольных соединений из таблеток Декоп и установить влияние вспомогательных веществ на этот процесс;
- методом, основанным на диализе через полупроницаемую мембрану изучить скорость перехода суммы полифенольных соединений в диализную среду и определить влияние типа основы на данный процесс;
исследовать стабильность таблеток и геля Декоп в процессе хранения для обоснования сроков годности;
на основании полученных результатов разработать проекты ФСП и составить опытно-промышленные регламенты на таблетки и гель Декоп;
провести токсикологическое изучения таблеток и геля Декоп.
Методы исследования
В работе использованы физико-химические, технологические, структурно-механические и микробиологические методы.
Научная новизна исследований
На основании экспериментального изучения технологических и физико-химических свойств сабельника болотного экстракта сухого, а также вспомогательных веществ, используемых в работе, предложена технология получения таблеток Декоп, отвечающих заданным параметрам и современным нормам качества.
Впервые, полученные данные в результате экспериментального исследования структурно-механических свойств полимеров, используемых в качестве основ (ареспол, Walocel С 10000, Walocel НМ) и гелевых систем позволили разработать оптимальный состав и технологию получения лекарственной формы - геля Декоп.
Разработаны методики сквозной стандартизации полифенольных соединений в таблетках и геле Декоп и определены их метрологические характеристики.
Проведение теста «Растворение» показало характер влияния вспомогательных веществ на профиль кривых высвобождения, что представляет интерес для разработки твердых дозированных форм,
содержащих сухие экстракты, полученные из лекарственного растительного сырья.
Методом, основанным на диализе через полупроницаемую мембрану на аппарате «Лопасть над диском», изучена скорость перехода полифенольных соединений из образцов гидрогелей в диализную среду. В ходе проведения анализа установлено влияние типа основы на этот процесс.
Экспериментально подтвержден и описан характер влияния пропиленгликоля на интенсивность перехода БАВ, на примере полифенольных соединений из гидрогеля через полупроницаемую мембрану. Показана перспективность его использования в качестве корректора биофармацевтических свойств геля.
Практическая значимость работы.
На основании проведенных исследований разработаны:
Проект ФСП на «Таблетки Декоп»;
Проект ФСП на «Гель Декоп»;
Опытно-промышленные регламенты на производство таблеток и геля Декоп.
Апробация работы.
Основные положения диссертационной работы доложены на VII Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (г. Москва, 2006 г.), XIV российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва 2007 г.) и конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической промышленности» (Пятигорск, 2008).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.
Положения, выдвигаемые на защиту:
результаты изучения физико-химических и технологических характеристик СБЭС и вспомогательных веществ, используемых в работе;
результаты по обоснованию состава, соотношения компонентов и технологии получения таблеток и геля Декоп;
результаты разработки методик стандартизации таблеток и геля Декоп;
результаты высвобождения полифенольных соединений из таблеток Декоп;
результаты определения реологических характеристик гелей Декоп различных составов;
результаты изучения перехода полифенольных соединений через полупроницаемую мембрану из гелей Декоп различного состава;
- результаты изучения стабильности и установления сроков годности
разработанных лекарственных форм Декоп.
Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения.
Диссертационная работа выполнена по «Программе фундаментальных и приоритетных прикладных исследований по научному обеспечению развития агропромышленного комплекса РФ» на 2008-2010 гг.
Структура и объем диссертации.
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы и приложения. Содержит 128 страниц печатного текста, 15 таблиц, 22 рисунка. Библиографический указатель включает 150 источника, из которых 28 на иностранных языках.
