Введение к работе
Актуальность темы исследования.
Диабетическая периферическая нейропатия (ДПН), особенно ее сенсомоторная форма, является одним из тяжелых осложнений сахарного диабета (СД) типа 1, зачастую значимость ее в детском и подростковом возрасте недооценивается, поскольку тяжелые формы ДПН практически не встречаются в этом возрасте [И.И. Дедов с соавт. 2005; R.A.Malik et al., 2005; Г.И..Сивоус 2002; Е.И.Карпович с соавт., 1999; P.W. Low, G.A.Suarez, 1995; L.Hyllienmark et al., 1995]. Однако именно в детском и подростковом возрасте происходит формирование начальных поражений периферической нервной системы, которые уже у молодых взрослых (20-25 лет) могут привести к формированию синдрома диабетической стопы - наиболее частой причине нетравматической ампутации нижних конечностей [И.И. Дедов с соавт. 2005; Г.Р.Галстян, 2004; О.В.Удовиченко М.Б.Анциферов 2004; A.J.Boulton 2004; D.R.R.Williams 1994, S.J. Benbow 1998; И.В.Гурьева 1998 ].
В ряде исследований (DCCT, UKPDS и др.) было показано, что основной фактор профилактики осложнений при сахарном диабете – это хорошая компенсация углеводного обмена. Однако даже при постоянном контроле гликемии с использованием современных инсулинов и методов их введения у большинства детей и подростков добиться компенсации заболевания чрезвычайно сложно [И.И. Дедов с соавт. 2005; Е.А. Андрианова 2006].
Одним из общепризнанных факторов риска развития ДПН считается генетическая предрасположенность. В связи с этим большое значение имеет изучение генетической предрасположенности с использованием полиморфных маркеров различных генов-кандидатов, т.е. тех генов, чьи белковые продукты (регуляторные и структурные белки) могут быть потенциально вовлечены в развитие какого-либо заболевания. Сложный спектр патогенетических нарушений при ДПН предполагает участие многих систем, играющих предрасполагающую или защитную роль в развитии ДПН. Выявление аллельных вариантов полиморфных маркеров различных генов-кандидатов, определяющих повышенный генетический риск развития ДПН при СД типа 1 , создает базу для разработки диагностических методов прогнозирования течения заболевания. С изучением большого комплекса участвующих в процессе формирования ДПН генетических систем станет возможным генетическое прогнозирование этого осложнения.
Поэтому поиск маркеров раннего развития ДПН и своевременное назначение патогенетической терапии являются на сегодняшний день одним из приоретентных направлений в диабетологии.
Цель исследования - изучить клинические особенности, факторы риска и ассоциацию генетических маркеров с развитием периферической нейропатии у детей и подростков с сахарным диабетом типа 1.
Задачи исследования.
-
Изучить связь между ДПН у детей и подростков с СД типа 1 с длительностью заболевания, стадией пубертатного развития и степенью компенсации.
-
Провести корреляционный анализ диагностически значимых клинических, неврологических нарушений, данных электронейромиографии.
-
Исследовать взаимосвязь ДПН с другими диабетическими осложнениями (ретинопатией, катарактой, нефропатией, хайропатией).
-
Изучить ассоциацию полиморфных маркеров генов - кандидатов ANT1, РEO1, POLG и TP53 с развитием ДПН.
-
Исследовать эффективность и безопасность применения альфа-липоевой кислоты для лечения ДПН в детском возрасте.
Научная новизна.
В результате проведенного исследования получены достоверные данные об информативности диагностических шкал TSS и NDS у детей и подростков с СД типа 1. Установлены прямые корреляционные зависимости между количеством баллов по шкале неврологических нарушений (NDS) и возрастом пациентов; длительностью СД типа 1 и количеством баллов по шкале неврологических симптомов (TSS). Выявлены обратные корреляционные зависимости между количеством баллов по обеим шкалам (TSS и NDS) и скоростью распространения возбуждения (СРВ). В работе показано, что половое созревание является фактором риска развития ДПН, но задержка полового развития, связанная с декомпенсацией СД типа 1, не предохраняет от развития нейропатии.
Впервые проведено изучение ассоциации полиморфных маркеров Pro72Arg гена ТР53, G(-25)A гена ANT1, G(-605)Т гена PEO1, Т(-365)С гена POLG1 с развитием диабетической периферической нейропатии и установлена генетическая предрасположенность к данному осложнению для полиморфных маркеров Pro72Arg гена ТР53 и Т(-365)С гена POLG1.
Впервые получены данные об эффективности и безопасности применения новой формы и схемы введения альфа-липоевой кислоты у детей и подростков для лечения диабетической периферической сенсомоторной нейропатии.
Практическая значимость.
На основании проведенного исследования получено, что диагностика ДПН должна быть комплексной и включать оценку нейропатических жалоб, неврологических нарушений и данных ЭНМГ. Показана необходимость скрининга ДНП даже при небольшой длительности СД типа 1 (до 5 лет). При выявлении ДПН, а также при наличии у больных ретинопатии, нефропатии, хайропатии, катаракты, задержки полового и физического развития – осмотры невропатолога должны проводиться не реже 2 раз в год. Для динамического наблюдения за пациентами целесообразно оценивать нейропатические жалобы по шкале TSS, неврологичекие нарушения по шкале NDS.
Лечение ДПН должно быть индивидуальным и начинаться с компенсации углеводного обмена. Отсутствие достаточного эффекта, несмотря на снижение HbА1c, либо отсутствие положительной динамики в уровне HbА1c делает необходимым проведение специфического патогенетического лечения ДПН. Препаратом выбора у детей и подростков является Тиоктацидом БВ в начальной дозе 1800 мг в сутки в течение 3 недель, а затем в дозе 600 мг в сутки в течение 2-х месяцев. Длительность лечения должна определяться тяжестью осложнения.
Исследование полиморфных генетических маркеров различных генов-кандидатов, обусловливающих повышенный генетический риск развития ДПН, создает базу для разработки прогнозирования развития данного осложнения у пациентов с СД типа 1.
На основании полученных данных определена эффективность лечения детей и подростков с диабетической периферической нейропатией новой таблетированной формой альфа-липоевой кислоты.
Реализация результатов работы.
Результаты работы внедрены в практику отделения сахарного диабета Института детской эндокринологии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий; используются в сертификационных курсах повышения квалификации педиатров-эндокринологов РФ на кафедре детской эндокринологии с курсами эндокринологии и диабетологии факультета послевузовского профессионального образования ГОУ ВПО Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова Росздрава.
Апробация работы.
Основные положения диссертации представлены в виде стендовых докладов на 16-ой ежегодной научной конференции NEURODIAB (10-13 сентября 2006 года, Швеция), на IV Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва 2008 год); виде устных докладов на Всероссийской научной конференции молодых эндокринологов (Москва 2006 г), на 4-й Всероссийской научно-практической конференции «Рекомбинантные технологии в диагностике и лечении эндокринных заболеваний у детей (Москва 2006 г), на V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва 2006 г). Диссертация апробирована на межотделенческой конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (7 мая 2008 года).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.
Объем и структура диссертации.
