Введение к работе
Актуальность темы исследования и степень её разработанности
Совершенствование методов терапии, ранняя диагностика ревматоидного артрита (РА), приведшие к снижению инвалидности и улучшению качества жизни, не увеличили продолжительность жизни пациентов с данным заболеванием [Gonzalez А., 2007]. Основной причиной преждевременной смерти при РА является кардиоваскулярная патология (КВП), обусловленная атеросклеротическим процессом [Koivuniemi R., 2008; Sokka Т., 2008]. В качестве основных причин повышения кардиоваскулярной заболеваемости при РА указываются накопление традиционных факторов риска [Panoulas V.F., 2007; Naranjo А., 2008], патогенетическая общность хронического воспаления при РА и атеросклероза [Solomon D.H., 2010; Libby P., 2008]. Однако оценка традиционных факторов риска и выраженности воспаления не всегда позволяют предсказать развитие сердечно-сосудистых осложнений при РА [Gabriel S.E., 2010]. Таким образом, необходима разработка новых предикторов для определения риска развития КВП у данной категории пациентов.
Одним из таких независимых факторов риска может служить нарушение функции почек [Matsushita К., 2010], даже на ранней, субклинической стадии [Waheed S., 2012; Henry R.M., 2002]. Патогенез, течение, терапия РА создают предпосылки для повреждения почек [Boers М., 1987; Karie S., 2008]. В качестве маркеров субклинического поражения почек могут выступить показатели тубулярной дисфункции. Лабораторные и морфологические признаки поражения канальцев почек при различных заболеваниях (сахарный диабет, артериальная гипертензия (АГ), хроническая сердечная недостаточность) появляются на ранних этапах нефропатии -одновременно с клубочковыми изменениями или даже опережая их [Vallon V., 2011; Nauta F.L., 2011; Мационис А. Э., 2007; Киршина Н. С, 2009]. Наличие канальцевой дисфункции ассоциировано с неблагоприятным кардиоваскулярным прогнозом у пациентов с АГ и хронической сердечной недостаточностью [Schrader J., 2006; Damman К., 2011]. Данные о частоте встречаемости, особенностях тубулярного повреждения при РА крайне ограничены; нет исследований, в которых бы изучалось значение канальцевой дисфункции в формировании КВП у пациентов с РА.
Таким образом, определение значения тубулярной дисфункции как фактора риска кардиоваскулярной патологии у пациентов с РА представляется актуальной
междисциплинарной проблемой. Особый интерес представляет оценка взаимосвязи канальцевой дисфункции с классическими факторами сердечно-сосудистого риска, параметрами состояния сосудистой стенки и особенностями течения РА.
Цель и задачи исследования
Целью настоящего исследования является определение клинико-диагностического значения тубулярной дисфункции как фактора риска кардиоваскулярной патологии у больных ревматоидным артритом. Для реализации поставленной цели были обозначены следующие задачи:
-
Изучить традиционные факторы кардиоваскулярного риска и выявить субклинический атеросклероз у больных РА без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), выявить взаимосвязи с особенностями течения РА.
-
Оценить почечные маркеры кардиоваскулярного риска - скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и мочевую экскрецию альбумина (Ал) у пациентов с РА, выявить взаимосвязи с особенностями течения РА, традиционными факторами кардиоваскулярного риска, субклиническим атеросклерозом.
-
Изучить наличие и выраженность канальцевой дисфункции у больных РА без клинических проявлений ССЗ, оценить взаимосвязи с особенностями течения РА.
-
Оценить взаимосвязи маркеров канальцевой дисфункции с традиционными факторами сердечно-сосудистого риска, выраженностью субклинического атеросклероза у пациентов с РА.
Научная новизна
В настоящей работе впервые у пациентов с РА без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний проведено комплексное изучение параметров кардиоваскулярного риска, включая традиционные факторы риска, жесткость сосудистой стенки, толщину интима-медиа (ТИМ) сонных артерий, почечные параметры сердечно-сосудистого риска, маркеры канальцевой дисфункции.
Установлено, что среди традиционных факторов кардиоваскулярного риска у пациентов с РА наибольшее значение имеют АГ и дислипидемия. Субклинический атеросклероз выявляется у больных РА с низким и умеренным расчетным риском
сердечно-сосудистых заболеваний, что свидетельствует о независимом влиянии РА на развитие атеросклеротического процесса.
Впервые проведено изучение почечных факторов кардиоваскулярного риска (альбуминурии, СКФ) у пациентов с РА без клинических проявлений ССЗ, определены взаимосвязи с особенностями артрита, традиционными факторами кардиоваскулярного риска, субклиническим атеросклерозом. Повышение мочевой экскреции Ал выявлено у 69% пациентов, определены группы больных с наиболее выраженной альбуминурией. Впервые у пациентов с РА проведена сравнительная оценка различных способов расчета СКФ как маркера кардиоваскулярного риска, в том числе на основе цистатина С, и установлено, что СКФ с данной целью предпочтительнее определять по формуле CKD-EPI. Показано, что у женщин с РА снижение СКФ по CKD-EPI на каждые 5 мл/мин/1,73 м2 сопряжено с увеличением риска выявления атеросклеротических бляшек (АСБ) в сонных артериях на 23%.
Впервые проведена комплексная оценка состояния канальцев почек у пациентов с РА: определены мочевые экскреции а 1-микроглобулина (al-Мг), гаммаглютаматтранспептидазы (ГГТП) - фермента щеточной каймы канальцев, лактат дегидрогеназы (ЛДГ) - цитозольного фермента эпителия канальцев. Тубулярная дисфункция выявлена у 76% пациентов с РА, установлена выраженность канальцевой дисфункции у больных при различном течении и терапии артрита, выделены группы пациентов с наиболее выраженной дисфункцией канальцев.
Впервые у пациентов с РА определены взаимосвязи маркеров канальцевой дисфункции с традиционными факторами риска ССЗ, артериальной ригидностью, ТИМ сонных артерий. Установлено, что наиболее ранним из почечных предикторов кардиоваскулярного риска у пациентов с РА без клинических проявлений ССЗ является маркер тубулярной дисфункции - al-Мг.
Теоретическая и практическая значимость работы
У больных с РА дополнительными факторами кардиоваскулярного риска и повреждения почек являются высокая активность воспаления, наличие системных проявлений заболевания, высокая концентрация ревматоидного фактора (РФ) в крови. Сочетание РА с традиционными факторами кардиоваскулярного риска, прежде всего, с АГ, дислипидемией, сопряжено с большим нарушением функции почек.
Выявление повышения мочевой экскреции Ал (более 17 мг/г у мужчин, 25 мг/г - у женщин), снижения СКФ по формуле CKD-EPI менее 80 мл/мин/1,73 м2 свидетельствует о высоком кардиоваскулярном риске у больных РА. У женщин с РА снижение СКФ по CKD-EPI на 5 мл/мин/1,73 м2 сопряжено с увеличением вероятности обнаружения АСБ в сонных артериях на 23%.
Маркеры канальцевой дисфункции являются ранними показателями поражения почек у пациентов с РА. Повышение их уровня отмечено даже у пациентов без изменений в рутинных анализах мочи. Одновременное исследование концентрации al-Мг в моче, ферментурии, альбуминурии позволяет предполагать глубину структурных изменений канальцев. Накопление традиционных факторов риска, нарастание артериальной ригидности сопряжено с увеличением степени канальцевой дисфункции.
Исследование у пациентов с РА маркеров канальцевого повреждения, альбуминурии, расчет СКФ по CKD-EPI позволяют выявлять больных с высоким риском развития ССЗ. Наиболее ранним маркером поражения почек и почечным фактором кардиоваскулярного риска является показатель канальцевой дисфункции -al-Мг: повышение его концентрации в моче более 18 мг/г креатинина свидетельствует о высоком кардиоваскулярном риске.
Материалы диссертации используются при проведении практических занятий со студентами 5-6-х курсов, включены в лекционные курсы на кафедре госпитальной терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России. Результаты исследования внедрены в практику работы ГУЗ «Областная клиническая больница, г. Саратов.
Методология и методы исследования
Планирование научной работы основывалось на общих гносеологических принципах, подразумевающих проведение двух ключевых этапов исследования -теоретического и эмпирического. Теоретический этап исследования состоял в поиске и анализе литературных данных, подтверждающих гипотезу относительно возможности использования маркеров тубулярной дисфункции в качестве фактора кардиоваскулярного риска. Целью эмпирического этапа исследования было подтверждение выше обозначенной гипотезы. Выводы сделаны на основании статистически обработанных результатов; применены параметрические и
непараметрические методы одномерной статистики, корреляционный, регрессионный анализ.
Общеклиническое обследование включало в себя осмотр пациента с расчетом индекса массы тела (ИМТ), измерением артериального давления (АД); общий и биохимический анализы крови, исследование общего анализа мочи, суточной протеинурии; электрокардиографию; рентгенологическое исследование суставов кистей и стоп. Пациентам, которым ультразвуковое исследование почек проводилось более 2 лет назад, осуществлялось данное исследование. Исследовался липидный профиль крови: определяли уровень общего холестерина (ОХ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови на автоматическом биохимическом анализаторе BM/Hitachi 912 Analyzer с использованием реагентов фирмы "Диакон-ДС" (Россия). Уровень липопротеринов низкой плотности (ЛПНП) рассчитывали по формуле Friedewald W. Т. (1972): ЛПНП=ОХ-ТГ/2,2-ЛПВП, индекс атерогенности (ИА) - по формуле (ОХ -ЛПВП)/ЛПВП, рассчитывалось соотношение ОХ/ЛПВП (Климов А. Н., 1977).
Оценка активности РА проводилась по индексу DAS 28 [Van Riel P.L., 2000].
Определяли концентрацию С-реактивного белка плазмы крови
высокочувствительным турбидиметрическим методом с применением реагентов фирмы "DiaSys" (Германия) на автоматическом биохимическом анализаторе. В качестве острофазового показателя исследовали сывороточный белок-предшественник амилоида А (SAA-протеин) иммуноноферментным методом (ELISA) с использованием реактивов фирмы ВСМ Diagnostic (США). Концентрация РФ в сыворотке количественным методом определялась иммунотурбидиметрическим методом на автоматическом биохимическом анализаторе с использованием реагентов фирмы "Диакон-ДС" (РФ). Оценку степени функциональной активности пациентов с РА проводили по классификации Американской Коллегии ревматологов (ACR, 1991) [Hochberg М. С, 1992], вопроснику состояния здоровья HAQ (Health Assessment Questionare) [Fries J. F., 1980] и индексу функциональной активности пациента с РА (PAS) [Wolfe F., 2005].
Для определения сердечно-сосудистого риска у пациентов с РА проводили оценку следующих факторов: возраст; отягощенная наследственность по ИБС и по раннему развитию АГ; избыточная масса тела (ИМТ > 25,0 кг/м ); курение; АГ;
гипер- и дислипидемия [Оганов Р. Г., 2008]. Для оценки суммарного риска всех фатальных кардиоваскулярных осложнений в ближайшие 10 лет использовалась европейская шкала SCORE [Conroy R. М., 2003]. Степень риска оценивалась на основе национальных рекомендаций по кардиоваскулярной профилактике (2011). С целью оценки риска развития сердечно-сосудистых событий (летальных и не летальных) в течение ближайших 10 лет применялась шкала RRS [Ridker Р., 2007]. У серопозитивных пациентов, с системными проявлениями и длительностью РА более 10 лет (имеющих 2 из 3 признаков) расчетные показатели риска, согласно рекомендациям EULAR, умножались на 1,5 [Peters М. J., 2010].
Выполнялось дуплексное исследование сонных артерий с помощью ультразвукового комплекса Acuson 128 ХР/10. Измеряли ТИМ правой и левой сонных артерий в трех точках - в области бифуркации общей сонной артерии, в общей и внутренней сонных артериях (на 10 мм проксимальнее и дистальнее бифуркации). Рассчитывали среднюю ТИМ (сумму значений ТИМ в трех точках обеих сонных артерий/6).
Измерение жесткости артерий проводилось осциллографическим методом неинвазивной артериографии (артериограф TensioClinic, Венгрия), и фотоплетизмографическим методом регистрации пульсовой волны ("Ангиоскан", Россия). С помощью программы "Tensiomed" на основе анализа пульсовых кривых были определены следующие параметры: скорость пульсовой волны в аорте (СИВА), индекс аугментации в аорте (AixAo) и плечевой артерии (АіхВ), систолический (SAI) и диастолический (DAI) индексы площади сердечного цикла. Определялись систолическое (сАД) и диастолическое (дАД), пульсовое, среднее, центральное АД в аорте (SBPao). Методом фотоплетизмографии определяли индекс отражения (RI) и индекс ригидности (SI). Для изучения эндотелийзависимой вазодилатации проводилась проба с реактивной гиперемией. Оценка осуществлялась по приросту величины амплитуды пульсовой волны до и после 5-минутной окклюзии плечевой артерии. Нормальным считался индекс окклюзии>=1,5 [Парфенов А. С, 2008].
СКФ рассчитывалась по формулам MDRD [Levey A. S., 1999], CKD-EPI [Levey A. S., 2009], Кокрофта-Гаулта (КГ) [Cocroft D. W., 1976]. Для оценки СКФ исследовали цистатин С иммуноферментным методом (ELISA) с использованием набора Human Cystatin С ELISA производства фирмы Bio Vendor (Чехия). СКФ по
уровню цистатина С рассчитывалась по формуле Ноек: СКФ= 80,35/цистатин С (мг/л)-4,32 [Hoek F. J., 2003]. Мочевая экскреция Ал определялась иммунотурбидиметрическим методом с использованием реактивов фирмы "АРТЕС Diagnostics" (Бельгия) на автоматическом анализаторе BM/Hitachi 912 Analyzer. Рассчитывалось отношение Ал/креатинин (Ал/Кр) утренней порции мочи (мг/г). Степень альбуминурии определялась согласно национальным рекомендациям о функциональном состоянии почек и кардиоваскулярном риске (2007).
Для оценки наличия и выраженности тубулярной дисфункции исследовали концентрацию al-Мг в моче и ферментурию: содержание ГГТП - фермента щеточной каемки эпителия канальцев и ЛДГ - цитоплазменного фермента эпителия канальцев в утренней порции мочи [Everaent К., 1998; D-Amico G., 2003; Лавренова Т. П., 1990]. Концентрация al-Мг в моче определялась иммунотурбидиметрическим методом с использованием реактивов фирмы "АРТЕС Diagnostics" (Бельгия) на автоматическом анализаторе BM/Hitachi 912 Analyzer. Показатели пересчитывали на 1 г креатинина мочи. Определение содержания ГГТП, ЛДГ в моче проводили на биохимическом анализаторе Hitachi 912 Analyzer с использованием реагентов фирмы «Диакон-ДС» (Россия). Показатели пересчитывались на 1 ммоль креатинина мочи. Положения, выносимые на защиту.
-
У пациентов с РА без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний среди традиционных факторов кардиоваскулярного риска наибольшее значение имеют АГ и дислипидемия. Субклинический атеросклероз выявляется у больных РА с низким и умеренным расчетным риском ССЗ, что свидетельствует о независимом влиянии РА на развитие атеросклеротического процесса. Стратификация кардиоваскулярного риска у пациентов с РА, основанная только на оценке традиционных факторов риска, может привести к недооценке истинного риска сердечно-сосудистых осложнений.
-
Почечные параметры кардиоваскулярного риска (СКФ, альбуминурия) у пациентов с РА без клинических проявлений ССЗ взаимосвязаны с традиционными факторами риска, выраженностью субклинического атеросклероза. СКФ как маркер кардиоваскулярного риска у пациентов с РА предпочтительнее определять по формуле CKD-EPI. Повышение мочевой экскреции Ал (более 17 мг/г у мужчин, 25
мг/г - у женщин) и/или снижение СКФ по CKD-EPI менее 80 мл/мин/1,73 м2 свидетельствуют о высоком сердечно-сосудистом риске у больных РА.
-
Повышение экскреции маркеров канальцевой дисфункции (al-Мг и ГГТП мочи) отмечается на субклинической стадии нефропатии при РА. Наибольшая выраженность канальцевой дисфункции отмечена у серопозитивных пациентов, с высокой кратностью приема НПВС, длительностью РА более 10 лет, высокой активностью артрита, наличием системных проявлений, выраженными структурными изменениями суставов, низким функциональным статусом. Одновременное исследование маркеров канальцевой дисфункции и альбуминурии позволяет предполагать глубину структурного повреждения канальцев.
-
Степень канальцевого повреждения у пациентов с РА взаимосвязана с традиционными факторами кардиоваскулярного риска, параметрами артериальной ригидности. Маркер канальцевой дисфункции - al-Мг является наиболее ранним почечным маркером кардиоваскулярного риска при РА; повышение его концентрации более 18 мг/г креатинина мочи свидетельствует о высоком кардиоваскулярном риске у больных с РА.
Степень достоверности и апробация результатов
Достоверность полученных в данной работе результатов обусловлена однородностью выборки участников исследования, применением адекватных параметрических и непараметрических методов медико-биологической статистики, согласованностью с результатами опубликованных ранее исследований.
По материалам диссертационного исследования опубликовано 19 работ, в том числе 4 статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных научных результатов диссертационного исследования.
Материалы диссертационного исследования доложены на научно-практической конференции молодых ученых в рамках первой Всероссийской недели науки с международным участием (Саратов, 2012), III Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VII Международным симпозиумом по эхо кардиографии и сосудистому ультразвуку, XIX ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2012), VII Всероссийской конференции ревматологов России "Ревматология в реальной
клинической практике" (Владимир, 2012), пленуме правления научного общества нефрологов России «Проблема кардиоренальных взаимоотношений в современной нефрологии» (Ульяновск, 2012), всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2012), республиканской научно-практической конференции с международным участием "Микроциркуляция в кардиологии и клинике внутренних болезней" (Витебск, 2012), II Всероссийской неделе медицинской науки с международным участием (Саратов, 2013), VI съезде ревматологов России (Москва, 2013), Европейском конгрессе ревматологов (Мадрид, 2013).
