Введение к работе
Актуальность исследования. Фибрилляция предсердий (ФП) относится к числу наиболее распространенных аритмий сердца в клинической практике, встречаясь у 1,5-2% населения в общей популяции [Camm A.J. et al., 2012]. Данное нарушение ритма ассоциируется с пятикратным повышением риска развития ишемического инсульта (ИИ), сопровождающимся, в свою очередь, увеличением риска смерти в 2 раза и затрат на лечение в 1,5 раза [Сулимов В.А. с соавт., 2011]. Это диктует необходимость дальнейшего поиска путей снижения риска развития этого грозного осложнения. ИИ у больных с ФП имеет преимущественно кардиоэмболическую природу [Nunez G.A., 2012] и в большинстве случаев связан с образованием тромба в ушке левого предсердия (УЛП) с дальнейшей тромбоэмболией в церебральные артерии [Панченко Е.П. с соавт., 2007; Затейщиков Д.А. с соавт., 2011; Camm A.J. et al., 2010].
В настоящее время наиболее популярной шкалой для стратификации риска ИИ и определения тактики антитромботической терапии у больных с ФП является CHADS2VASC2 [Lyp G.Y. et al., 2010]. Однако данная шкала не учитывает ряд гемодинамических и гемостазиологических показателей, играющих важную роль в развитии тромбоза в УЛП и ИИ [Зотова И.В., 2008; Панченко Е.П. с соавт., 2011; Сулимов В.А. с соавт., 2011; Camm A.J. et al., 2010]. В то же время, относительно показателей гемостаза имеются противоречивые данные [Krarup L.H. et al., 2011; Zbczyk M. et al., 2011; Mahe L. et al., 2012; Santamaria E. et al., 2012], что не позволяет включать их в современные шкалы оценки риска. Поэтому актуальным представляется поиск новых высокочувствительных гемостазиологических тестов, а также разработка шкал и моделей, которые в дальнейшем смогут улучшить прогнозирование риска развития ИИ у больных с ФП.
В последнее время активно исследуется новый показатель, являющийся связующим звеном между коагуляцией и фибринолизом – активируемый тромбином ингибитор фибринолиза (АТИФ) [Miljic P. et al., 2010]. В настоящее время в литературе имеется небольшое количество исследований, посвященное изучению взаимосвязи между уровнем АТИФ и риском развития ИИ у больных с ФП [Zbczyk M. et al., 2011]. В тоже время, ряд авторов предполагает важную роль этого показателя в развитии тромбозов [Declerck P.J. et al., 2011; Colucci M. et al., 2012], что диктует необходимость проведения дальнейших исследований в данной области.
В настоящее время активно обсуждается роль различных генетических полиморфизмов в развитии тромбозов и тромбоэмболий [Harmsze A.M. et al., 2010; de Visser M.C. et al., 2011]. В литературе отсутствуют сведения о возможном влиянии полиморфизмов гена субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы (VKORC1) и цитохрома P450 2C9 (CYP2C9) на образование тромба в УЛП у больных с ФП, и их роли в стратификации риска развития тромбоэмболических осложнений у этих больных.
Препаратом выбора для профилактики развития ИИ у больных с ФП является варфарин [Wann L.S., 2011; Camm A.J. et al., 2012]. По данным мета-анализа, назначение варфарина позволяет снизить риск развития всех инсультов на 64%, а ИИ – на 67% [Hart R.G. et al., 2007]. Однако терапия этим препаратом сопряжена с некоторыми трудностями, связанными в том числе, со значительными колебаниями поддерживающей дозы у различных пациентов, обусловленными, в том числе, генетическими полиморфизмами [Затейщиков Д.А. с соавт., 2011]. В ряде исследований продемонстрировано влияние полиморфизмов гена CYP2C9 и VKORC1 на дозовый режим варфарина [Михеева Ю.А. с соавт., 2008; Гиляров М.Ю. с соавт., 2009; Liang R. et al., 2012; Shuen A.Y. et al., 2012]. Однако значение данных полиморфизмов в развитии геморрагических осложнений, особенно в период поддерживающей терапии варфарином, изучено меньше, и в литературе имеются противоречивые сведения по этому вопросу [Taube J. et al., 2000; Voora D. et al., 2005], что обуславливает необходимость дальнейшего изучения.
В литературе имеется информация о возможности уменьшения размеров [Pu Z.X. et al., 2009], а также лизиса образовавшихся тромбов в УЛП на фоне длительной терапии варфарином [Bernhardt P. et al., 2006; Saeed M. et al., 2006; Marcu C.B. et al., 2007], однако механизм этого действия недостаточно изучен. Предполагается, что это может быть связано с влиянием варфарина на систему фибринолиза [Затейщиков Д.А. с соавт., 2011]. Исследований, посвященных воздействию варфарина на АТИФ у больных с ФП, практически не проводилось, что создает предпосылки к дальнейшему изучению данного вопроса.
Цель исследования: повысить эффективность прогнозирования и профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий с учетом гемодинамических, гемостазиологических и генетических показателей.
Задачи исследования
-
Выявить гемодинамические, гемостазиологические и генетические предикторы развития тромбоза ушка левого предсердия у больных с фибрилляцией предсердий.
-
Установить гемодинамические, гемостазиологические и генетические показатели, ассоциированные с перенесенным ишемическим инсультом у больных с фибрилляцией предсердий.
-
Создать модель и компьютерную программу прогнозирования риска развития ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий.
-
Оценить эффективность и безопасность длительной терапии варфарином и ацетилсалициловой кислотой в профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий.
-
Изучить влияние генетических полиморфизмов цитохрома P450 2С9 и субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы на режим дозирования варфарина и частоту развития геморрагических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий.
Научная новизна
Данная работа является комплексным исследованием, посвященным выявлению предикторов развития ишемического инсульта и тромбоза ушка левого предсердия, а также оценке эффективности и безопасности проводимой антитромботической терапии у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий.
В ходе исследования установлена роль активируемого тромбином ингибитора фибринолиза, а также генетических полиморфизмов субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы и ингибитора активатора плазминогена I типа в развитии ишемического инсульта и тромбоза ушка левого предсердия у больных с фибрилляцией предсердий.
Впервые в России создана модель и компьютерная программа прогнозирования риска развития ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий, учитывающая современные гемодинамические и гемостазиологические показатели.
Проведена оценка частоты лизиса тромбов в ушке левого предсердия под влиянием длительной терапии варфарином, изучено влияние этой терапии на уровень активируемого тромбином ингибитора фибринолиза.
Изучено влияние полиморфных маркеров R144C и I359L гена цитохрома P450 2C9, а также C1173T и G3730A гена субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы на режим дозирования варфарина и частоту возникновения геморрагических осложнений.
Практическая значимость
Использование созданной модели и компьютерной программы позволит врачам практического здравоохранения проводить комплексную оценку риска развития ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий с гемодинамических и гемостазиологических позиций, в том числе и на фоне проводимой терапии.
Сведения о возможности уменьшения активации каскада коагуляции на фоне длительной терапии варфарином за счет снижения уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов могут использоваться для контроля эффективности проводимой антикоагулянтной терапии у больных с фибрилляцией предсердий.
Влияние генетических полиморфизмов цитохрома P450 2С9 и субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы на режим дозирования варфарина на фоне поддерживающей терапии, полученное в настоящей работе, позволит оптимизировать подбор дозы этого препарата и снизить частоту развития геморрагических осложнений.
Положения диссертации, выносимые на защиту
-
У больных с постоянной формой фибрилляции предсердий независимыми предикторами развития тромбоза ушка левого предсердия являются: снижение уровня максимальной скорости изгнания крови из ушка левого предсердия менее 34 см/c, повышение уровня активируемого тромбином ингибитора фибринолиза более 245%, наличие феномена спонтанного эхоконтрастирования IV степени, генотипа СС гена субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазного комплекса С1173Т, а также аллеля 4G гена ингибитора активатора плазминогена I типа 4G(-675)5G.
-
Показателями, ассоциированными с перенесенным ишемическим инсультом у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, являются: снижение уровня максимальной скорости изгнания крови из ушка левого предсердия менее 30 см/c, наличие высоких градаций феномена спонтанного эхоконтрастирования и тромбоза ушка левого предсердия, повышение уровня активируемого тромбином ингибитора фибринолиза более 218%, а также наличие генотипа GG гена субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазного комплекса G3730A.
-
В ходе исследования создана модель и компьютерная программа прогнозирования риска развития ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий с учетом гемодинамических и гемостазиологических показателей.
-
У пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий генотип цитохрома P450 2C9 *1/*3, TT и GG гена субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы ассоциируются с минимальной поддерживающей дозой варфарина, а генотип цитохрома P450 2C9 *1/*3 – и с развитием геморрагических осложнений на фоне длительной терапии.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры пропедевтической терапии ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России, в лечебно-диагностический процесс клиник факультетской и пропедевтической терапии Самарского государственного медицинского университета, а также кардиологического отделения №5 Самарского областного клинического кардиологического диспансера.
Апробация диссертации
Материалы диссертации представлены на всероссийской конференции «Аспирантские чтения» (Cамара, 2010, 2011, 2012), на III съезде кардиологов Приволжского федерального округа (Самара, 2010), европейском конгрессе EuroPrevent (Женева, 2011), европейском конгрессе Frontiers in cardiovascular biology (Лондон, 2012), международном научно-образовательном форуме молодых кардиологов «Кардиология: на стыке настоящего и будущего» (Самара, 2012), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2012).
Апробация диссертации проведена на совместном научном заседании кафедр факультетской и пропедевтической терапии ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России 29.11.2012 года.
Публикации
По результатам проведенного исследования опубликована 21 научная работа, в том числе, 6 статей в научных изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Имеется 1 свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ и положительное решение о выдаче патента на изобретение.
Объем и структура диссертации
В структуру диссертации включены введение, обзор литературы, глава по описанию материалов и методов, глава, посвященная собственным исследованиям, и глава по обсуждению полученных результатов, а также выводы, практические рекомендации и список литературы. Работа изложена на 143 страницах машинописного текста, включает 30 таблиц, 33 рисунка, библиографический указатель состоит из 40 отечественных и 149 зарубежных источников.
