Введение к работе
Актуальность проблемы. Хронические гепатиты остаются серьезной социально-экономической проблемой здравоохранения, обусловленной широкой распространенностью среди населения гемоконтактных вирусов. По данным ВОЗ, в мире насчитывается более 2 миллиардов людей, имеющих признаки текущей или завершившейся инфекции вируса гепатита В, в том числе более 400 млн. хронических носителей вируса, а также более 170 млн. больных гепатитом С. От разных форм вирусного гепатита В ежегодно погибает около 2 миллионов человек, из них около 100 тысяч - от фульминантного гепатита, около 700 тысяч - от цирроза печени и 300 тысяч от гепатоцеллюлярной карциномы. Наблюдается значительный рост заболеваемости острым гепатитом С, который у 75-85% больных переходит в хроническую форму. Высок процент хронизации HDV-инфекции (70-90%). Хронические гепатиты занимают значительное место в структуре заболеваний органов пищеварения, на их долю в общей структуре хронических поражений печени приходится около 70%.
Одним из важнейших открытий последних лет является установление факта репликации вирусов хронических гепатитов (HBV и HCV) вне печени. Это способствовало пониманию патогенеза многосистемности поражения при данных инфекциях, что позволяет рассматривать вирусный гепатит не как болезнь печени, а как системную (генерализованную) инфекцию. Ассоциация хронического вирусного гепатита и вирусного цирроза с различными внепеченочными проявлениями - хорошо известный факт. Широко представлены поражения экзокринных желез, включая поджелудочную железу, участвующую в выработке и секреции как ферментов, так и гормонов. При этом почти у 60% больных в тканях экзокринных желез выявляются процессы фиброза. Внепеченочные проявления доказываются с позиции не только иммунологических феноменов, которые вызывает сам вирус, но и его внепеченочной репликации, например, в ацинарных
клетках поджелудочной железы. Поражения поджелудочной железы при хронических вирусных гепатитах изучены недостаточно, однако имеются четкие доказательства того, что развитие любой формы панкреатита, в том числе вирусного, в конечном счете приводит к повреждению ацинарной ткани и островкового аппарата и может обусловить нарушение выработки гормонов и ферментов. Изучение этого вопроса, включая особенности влияния на функцию поджелудочной железы современных средств противовирусной терапии, представляет несомненный клинический интерес.
Цель исследования. Оценка функционального состояния поджелудочной железы, диагностического и прогностического значения его нарушений при хронических вирусных заболеваниях печени.
Задачи исследования:
-
Изучить у больных хроническим гепатитом и циррозом печени особенности сахарной кривой, дополнительные критерии ее анализа (ги-пер-, гипогликемический коэффициенты) и индекс Саго.
-
Изучить сывороточную концентрацию панкреатических гормонов (инсулина, С-пептида, глюкагона, соматостатина, панкреатического полипептида) и ферментов (общей и панкреатической амилазы, липазы, эластазы) в ходе перорального теста толерантности к глюкозе, а также показатели функциональной активности р-клеток и индекса инсулинорези-стентности тканей.
3. Установить взаимосвязь показателей эндо- и экзокринной
функций поджелудочной железы с основными клинико-лабораторными
проявлениями вирусной патологии печени.
-
Изучить показатели панкреатических функций в динамике противовирусной терапии больных хроническим гепатитом.
-
Изучить взаимосвязь характера и тяжести панкреатических нарушений со степенью фиброза и с гистологической активностью процесса в печени.
-
Оценить выявленные нарушения функции поджелудочной же-
лезы с позиции дополнительных критериев активности процесса в печени, тяжести фиброза, возможных предикторов ответа на лечение.
Научная новизна работы. Впервые на большом клиническом материале проведено комплексное исследование показателей эндокринной и экзокринной функций поджелудочной железы у больных хроническими вирусными заболеваниями печени с использованием нагрузочного теста. Установлена многоплановость панкреатической дисфункции в виде патологических типов сахарных кривых, изменения гипер-гипогликемических коэффициентов, индекса Саго, особенностей сывороточных уровней инсулина, С-пептида, глюкагона, соматостатина и панкреатического полипептида в разных группах больных ХГ и ЦП, а также отклонения показателей ФАБ, инсулинорезистентности тканей и индивидуальных ответов изучаемых гормонов в рамках ПТТГ. Установлена зависимость нарушений метаболизма глюкозы и эндокринной функции от наличия и тяжести клинико-биохимических синдромов печеночной патологии, а также от вида вируса и генотипа HCV. Впервые продемонстрирована высокая частота отклонений панкреатических ферментов, особенно эластазы, и определена зависимость нарушений от выраженности печеночных синдромов. Впервые установлена отчетливая взаимосвязь изучаемых гормонов и ферментов с гистологическими признаками активности и фиброза печени. Показано увеличение спектра и выраженности отклонения эндо-экзокринных функций ПЖЖ с ростом показателей ИГА и фиброза печени. Впервые определены особенности изучаемых функций железы в динамике противовирусной терапии с учетом ее результатов.
Практическая значимость. Взаимосвязь нарушений базальной и стимулированной секреции гормонов, ферментов ПЖЖ и основных кли-нико-биохимических особенностей хронического вирусного гепатита и цирроза печени может иметь значение для оценки тяжести поражения печени. Связь характера панкреатических нарушений с гистологической активностью процесса и степенью фиброза печени указывает на возмож-
ность использования показателей панкреатической функции в качестве неинвазивного диагностического критерия этих состояний. На основании данных о состоянии эндокринной и экзокринной функций поджелудочной железы с использованием дискриминантного анализа предложены формулы расчета степени фиброза печени, а также оценки прогноза эффективности противовирусного лечения больных ХГ В и ХГС.
Основные положения, выносимые на защиту:
преобладание при ХВЗП патологических сахарных кривых, нарастание частоты кривых гипергликемического типа с увеличением тяжести патологии и степени фиброза, положительная динамика на фоне противовирусного лечения больных ХВГ;
повышение показателей инсулина, ИИР и снижение ФАБ, особенно у больных ЦП, взаимосвязь отклонений этих показателей, а также уровней глюкагона, соматостатина и панкреатического полипептида с тяжестью основных клинико-биохимических синдромов;
взаимосвязь тяжести основных клинико-биохимических синдромов с показателями общей и панкреатической амилаз, липазы, эластазы;
- максимальные нарушения уровня Г, СС и ПП и характера их секреторного ответа в ходе ПТТГ при минимальной гистологической активности ХГ В И ХГ С;
увеличение глубины ферментативных нарушений ПЖЖ, в первую очередь панкреатической эластазы, с ростом гистологической активности процесса в печени;
соответствие нарушений секреции ИРИ, уровня ИИР, стимулированного С-пептида, глюкагона и панкреатического полипептида степени фиброза печени;
ухудшение экзокринной функции ПЖЖ по мере нарастания степени фиброза, отсутствие положительной динамики секреции ферментов в ходе лечения;
возможность использования показателей функции ПЖЖ для
7 оценки гистологической активности, стадии фиброза печени и прогноза ответа на лечение.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения ГУЗ «СККЦ СВМП», гастроэнтерологического отделения МУЗ «2-я городская клиническая больница», терапевтического отделения МУЗ «4-я городская клиническая больница» г. Ставрополя. Фрагменты диссертации используются в лекциях и практических занятиях со студентами кафедр внутренних болезней № 1 с курсом физиотерапии, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, пропедевтики внутренних болезней Ставропольской государственной медицинской академии.
Публикации и апробация работы. Материалы диссертационного исследования изложены в 24 научных работах, в то числе 2 работы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации результатов диссертаций. Результаты доложены на XII, XIII, XIV итоговых (межрегиональных) научных конференциях молодых ученых и студентов (Ставрополь, 2004, 2005, 2006); XI, XII, ХІП, XIV Российских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва, 2006, 2007, 2008, 2009); XII, XIII Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2006, 2007); VI съезде гастроэнтерологов (Москва, 2005); Всероссийской 13-й научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2005); на 8-м, 9-м международном Славяно-Балтийском форуме «Санкт-Петербург-Гастро» (Санкт-Петербург, 2006, 2007); VII съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2007). Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры внутренних болезней № 1 с курсом физиотерапии и кафедры поликлинической терапии Ставропольской государственной медицинской академии.
Личный вклад автора в исследование. Диссертантом определены основные идеи и дизайн исследования. Автор самостоятельно проанализировал современную литературу по проблеме исследования, кури-
ровал больных в течение всего времени наблюдения, участвовал в проведении лабораторных и инструментальных исследований, формировал программы и оценивал результаты лечения больных. Полученные результаты исследований зафиксированы в индивидуальных картах больных и компьютерной базе данных. Статистическая обработка и анализ полученных данных выполнены автором самостоятельно.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 181 страницах компьютерного текста, содержит 51 таблицу, 36 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, глав клинической характеристики больных и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 372 источника литературы, из которых 188 наименований на русском языке и 184 - на иностранных.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Ставропольской государственной медицинской академии в рамках федеральной целевой программы №21 «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007-2011 годы)». Подпрограмма «Вирусные гепатиты». Номер государственной регистрации 01200850594.
