Введение к работе
Актуальность проблемы
На сегодняшний день общепринятым является факт о стресс-обусловленности артериальной гипертензии (АГ) (Савицкая Е. Ю. и др., 2010; Каде А.Х. и др., 2011). При этом одно из центральных значений при АГ имеют процессы ремоделирования сердца и сосудов. Известно, что диастолическая дисфункция левого желудочка (ДДЛЖ) относится к наиболее ранним проявлениям поражения сердца при АГ и обусловлена, прежде всего, фибропластическими процессами в миокарде, что повышает ригидность сердечной мышцы (Рубанова М. П. и др., 2007; Капелько В. И., 2011).
До настоящего времени не разработаны четкие алгоритмы лечения больных АГ с диастолической дисфункцией. Одной из главных причин является неполное понимание патогенетических механизмов развития данного состояния. Нет четких представлений об активации фибропластических процессов в миокарде и причинах их развитии. В связи с этим возникает множество вопросов. Чем можно объяснить отсутствие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и наличие значительных нарушений диастолических свойств миокарда у части больных при достаточно длительно протекающей АГ? Какой морфологический процесс является основой при регистрации избыточных значений трансмитрального потока у больных АГ?
Очевидно, что изучение многих вопросов фиброгенеза в миокарде при АГ у больных значительно затруднено вследствие отсутствия оптимальных методологических подходов. Поэтому перспективным представляется дополнение клинического исследования экспериментальным блоком с проведением иммуногистохимического исследования и изучением экспрессии факторов роста фибробластов, а также коллагена I типа.
Степень разработанности темы исследования. Общепринятым является положение о гиперактивации симпатоадреналовой системы (САС) при АГ. Однако всегда ли только активация САС имеет место при АГ? Каков вклад парасимпатической нервной системы (ПНС) в процессы сердечно-сосудистого ремоделирования? Недостаточно изучены механизмы развития фиброза миокарда у больных АГ, особенно в зависимости от преобладания активности симпатического или парасимпатического отделов вегетативной нервной системы (ВНС), слабо изучена роль факторов роста фибробластов – трансформирующего (TGF-1 – transforming growth factor-1) и основного (FGF-2 – fibroblast growth factor-2) при стрессе. Эти вопросы остаются малоизученными и, безусловно, являются одними из приоритетных в практической кардиологии. Поиску ответов на данные актуальные вопросы и посвящено данное диссертационное исследование.
Цель исследования
Изучить структурно-функциональные изменения левого желудочка (ЛЖ) у больных АГ в зависимости от типа вегетативной реакции на стресс, а также особенности фиброгенеза сердца в эксперименте при холинергических и адренергических влияниях.
Задачи исследования
-
Исследовать варианты структурно-функциональных изменений миокарда у больных АГ при холодовой пробе (ХП) и в различное время суток.
-
Оценить диастолическую дисфункцию левого желудочка у больных АГ (функциональную и органическую) в покое и в зависимости от типа вегетативного сопровождения стресса.
-
Изучить особенности фиброгенеза и содержание коллагена в миокарде экспериментальных животных при адренергических и холинергических влияниях.
-
Исследовать содержание факторов роста фибробластов (TGF- 1 и FGF-2) и участие эндотелиоцитов в продукции факторов роста и коллагена I типа при адренергических и холинергических влияниях в эксперименте.
Научная новизна исследования
-
Впервые показана возможность использования холодовой пробы как индикатора органического и функционального типов диастолической дисфункции левого желудочка.
-
Установлено, что сравнительная оценка состояния диастолической функции левого желудочка у больных артериальной гипертензией и здоровых лиц в разное время дня позволяет выявить ранние функциональные её нарушения.
-
Впервые в эксперименте продемонстрировано, что не только избыточные адренергические влияния приводят к интенсивному накоплению коллагена в миокарде, но и холинергические.
-
Впервые исследована экспрессия факторов роста фибробластов (TGF- 1 и FGF-2) в миокарде при различных моделях острого стресса в эксперименте.
-
Впервые исследована роль эндотелиоцитов в продукции факторов роста (TGF- 1 и FGF-2) и коллагена I типа при различных вариантах острого стресса в эксперименте.
Теоретическая и практическая значимость работы
Использование диагностики состояния диастолической функции левого желудочка (ДФЛЖ) в разное время суток позволяет выявлять скрытую дисфункцию у больных артериальной гипертензией.
Исследование ДФЛЖ при холодовой пробе позволяет выявить её функциональную и органическую дисфункцию.
В эксперименте продемонстрирована роль адренергического и холинергического факторов в развитии фиброза миокарда, что указывает на необходимость изучения влияния используемых в клинике адрено- и холиномиметиков на ремоделирование сердца. Выявлены особенности экспрессии факторов роста фибробластов в зависимости от преобладания холинергических или адренергических влияний, показана роль эндотелиоцитов в развитии фиброза миокарда у экспериментальных животных при остром стрессе.
Положения, выносимые на защиту
-
Изучение ДФЛЖ в различное время суток и при холодовой пробе позволяет выявить её ранние функциональные нарушения у больных АГ.
-
У больных АГ как с адренергическим, так и с холинергическим сопровождением стресса часто выявляется органическая ДДЛЖ, что свидетельствует о самостоятельном вкладе как адренергических, так и холинергических влияний в формирование интерстициального фиброза у больных АГ.
-
Моделирование как адренергического, так и холинергического стресса в эксперименте приводит к выраженным изменениям интерстиция миокарда в виде избыточного развития соединительнотканного компонента.
-
Экспрессия факторов роста фибробластов различна в зависимости от вида моделируемого стресса, при адренергических влияниях преобладает экспрессия FGF-2, при холинергических – TGF-1, что может свидетельствовать о различиях в патогенезе развития фиброза при разных моделях стресса.
Степень достоверности и апробация работы
Анализ результатов исследования основан на обследовании репрезентативной выборки пациентов, а также на использовании в работе современных параметрических и непараметрических методов статистики, что позволяет сделать вывод о высокой степени достоверности полученных выводов.
Апробация диссертации состоялась на совместном заседании научно-плановой экспертной комиссии, кафедры внутренних болезней, неврологии и психиатрии ИМО НовГУ им. Ярослава Мудрого (Великий Новгород, 4 апреля 2013г.). Результаты исследования были представлены на научно-практических конференциях молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Великий Новгород, 2009, 2010, 2011 гг.); Всероссийском конгрессе кардиологов (Москва, 2011, 2012 гг.), Всероссийской конференции молодых ученых по медицине (Тула, 2011 г.), Межгородской конференции по патофизиологии (Санкт-Петербург, 2012 г.). По материалам диссертации опубликовано 16 научных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых журналах (ВАК РФ).
Личный вклад автора в проведённое исследование
Автором лично обследовано 106 больных артериальной гипертензией II степени, всем больным выполнено эхокардиографическое исследование с определением ДФЛЖ в покое и при ХП. Также автором выполнено экспериментальное исследование на крысах с целью моделирования острого стресса с преобладанием адренергических и холинергических влияний. Проведен обширный анализ литературных данных с привлечением большого количества отечественных и зарубежных источников по исследуемой проблеме.
Внедрение результатов работы
Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры внутренних болезней, неврологии и психиатрии и кафедры постдипломного образования и поликлинической терапии Института медицинского образования Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого, в работу кардиологического отделения клиники №1, поликлиник №3 и №4 ГОБУЗ «Центральная городская клиническая больница» Великого Новгорода.
Структура и объём диссертации
Диссертация изложена на 119 листах машинописи, состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы исследования, результатов исследования и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 220 источников, в том числе 119 на русском языке и 101 – на иностранном. Работа иллюстрирована 2 таблицами и 29 рисунками.
