Введение к работе
Актуальность проблемы. Хронический гепатит «С» (ХГС) является одной из главных причин роста смертности населения в России и за рубежом от цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [Яковлев А.А. и соавт., 2002; Шахгильдян И. В. И соавт. 2003; Alberti A. et al., 2004]. HCV-инфекция является причиной 70% случаев хронического вирусного гепатита, 40% цирроза печени и 60% гепатоцеллюлярной карциномы в мире [Hoofhagle J.H., 1997].
Скорость гистологической прогрессии этих поражений различается среди пациентов ХГС и зависит от таких факторов, как возраст, пол [Wright М. et. al., 2003], злоупотребление алкоголем [Pessione F. et al., 1998], болезни накопления [Rigamonti С. et. al., 2002], ко-инфекция другими вирусами [Weltman M.D. et al., 1995; Allory Y et al.,2000; Benhamou Y et al, 2001], и обсуждаемых в последнее время метаболических факторов, таких как инсулинорезистентность (ИР), ожирение. Данные факторы также способны влиять на результативность противовирусной терапии. [Manns М.Р. et al., 2001; Fried M.W. et al., 2002; Bressler B.L. et al., 2003; Seirafi M., Negro F., 2008].
Длительная и дорогостоящая противовирусная терапия, с широким спектром серьёзных побочных эффектов (цитопении, неврологические и психические расстройства, аутоиммунные нарушения и др.) эффективна далеко не у всех больных, особенно при 1-ом генотипе HCV, когда её результативность редко превышает 40%. Всё это диктует необходимость выявлять факторы, влияющие на исход противовирусной терапии ХГС, разрабатывать новые лекарственные средства с целью повышения её эффективности.
В настоящее время, в качестве весьма значимого прогностического фактора снижения эффективности ПВТ при ХГС особый интерес представляет инсулинорезистентность (ИР), являющаяся центральным патогенетическим звеном метаболического синдрома (МС). Этот интерес связан не только с растущей эпидемией избыточного веса, а, следовательно, с ростом количества лиц с МС среди пациентов ХГС, но и с тем, что предполагается, что сама по себе HCV инфекция способствует возникновению ИР [Moucari R, MarcellinP. et al, 2008]. ИР вирусного происхождения в комбинации с резистентностью к инсулину, ассоциированной с МС, может ускорять прогрессирование нарушений углеводного обмена вплоть до развития сахарного диабета II типа. Также описаны случаи излечения от сахарного диабета II типа при эрадикации HCV [Tahrani A et al, 2003].
Независимо от патогенеза, ИР при вирусном гепатите С приводит к развитию стеатогепатита, способствует прогрессии фиброза печени, вплоть до цирроза [Seirafi М., Negro F., 2008], а так же, возможно, снижает шансы на излечение при проведении противовирусной терапии ХГС. Данные исследований в этой области носят противоречивый характер. Ряд авторов считают, что наличие ИР перед началом терапии является отрицательным предиктором эффективности лечения [Romero-Gomez М. et al., 2005; D'Souza R. et al, 2005; Никитин И.Г., Богомолов П.О.,2007; Байжанова Ж.Ж. и соавт.,2010] Однако, имеются и противоположные данные, свидетельствующие о том, что ИР не влияет на результативность противовирусной терапии, обозначаемой как "устойчивый вирусологический ответ (УВО)" [Mello V. et al., 2006; Fattovich L. et al., 2010].
В последнее время самым обсуждаемым препаратом, способным уменьшать ИР, возможно влияющую на частоту формирования УВО при хроническом гепатите С, является метформин [Никитин И.Г., Богомолов П.О.,2007; Romero-Gomez М. et al., 2009; Богомолов П.О., Буеверов А.О., 2010 ]. Остаётся открытым вопрос о том, будет
ли коррекция ИР с помощью изменения образа жизни и/или лекарственной коррекции метформином влиять на достоверное повышение частоты устойчивого вирусологического ответа. Romero-Gomez М. et al. (2009) предложили, чтобы применение схемы пегинтерферона2а+рибавирин+метформин было стандартом лечения у женщин с ХГС и инсулинорезистентностью, т.к. это значительно увеличивает частоту достижения УВО. Также авторы сообщили о факте безопасности и хорошей переносимости пациентами этой трехкомпонентной терапии [Romero-Gomez М. et al., 2009]. Повышение эффективности терапии ХГС при добавлении метформина к «короткими» интерферонами и рибавирину выявлено при 3 генотипе HCV [Богомолов П.О., Буеверов А.О., 2010]. Отечественных работ по оценке эффективности пролонгированных (пегилированных) интерферонов-а и рибавирина в комбинации с метформином у пациентов ХГС и инсулинорезистентностью, особенно с наиболее рефрактерным к терапии 1-ым генотипом HCV, в общедоступных источниках мы не встретили.
Обсуждается влияние дислипидемии, на эффективность ПВТ. Некоторые авторы считают, что высокий уровень холестерина - хороший предиктор УВО [Economou М. et al., 2008; Corey К. et al., 2009]. Похожие данные были получены Е. Jaeckel и соавт., при этом высокий уровень общего холестерина отмечается авторами как положительный предиктор УВО, а повышенный ИМТ, уровень триглицеридов и глюкозы - как независимые негативные предикторы [Jaeckel Е. et al., 2010].
Таким образом, оценка влияния гиперхолестеринемии,
инсулинорезистентности и её коррекции метформином на эффективность стандартной комбинированной двухкомпонентной противовирусной терапии хронического гепатита С пегилированным интерфероном а-2Ь (ПегИФНа-2Ь) и рибавирином в российской популяции является актуальной научно-практической задачей.
Целью настоящего исследования явилась оценка влияния
гиперхолестеринемии, инсулинорезистентности и её коррекции метформином на эффективность стандартной комбинированной двухкомпонентной противовирусной терапии хронического гепатита С пегилированным интерфероном а-2Ь (ПегИФНа-2Ь) и рибавирином.
Задачи исследования:
Изучить распространённость инсулинорезистентности среди больных ХГС в российской популяции и её влияние на формирование устойчивого вирусологического ответа (излечения) при стандартной противовирусной терапии ХГС комбинацией ПегИФНа-2Ь и рибавирином
Оценить частоту излечения больных ХГС с инсулинорезистентностью при сочетании стандартной терапии (ПегИФНа-2Ь + рибавирин) и метформина
Оценить эффективность противовирусной терапии ХГС в сочетании с метформином в зависимости от уровня инсулинорезистентности (HOMA-IR=2-4 и HOMA-IR>4)
Оценить эффективность противовирусной терапии ХГС в сочетании с метформином в зависимости от величины ИМТ (ИМТП25кг/м2 и ИМТ>25 кг/м2)
Изучить влияние исходного уровня общего холестерина сыворотки крови на эффективность стандартной противовирусной терапии ХГС ПегИФНа-2Ь и рибавирином.
Научная новизна
Впервые проведено клинико-лабораторное исследование значительной по численности группы больных с ХГС (211 пациентов) с наиболее распространёнными в РФ генотипами HCV (1,2 и 3) при разной степени фиброза печени с оценкой влияния инсулинорезистентности и уровня общего холестерина сыворотки крови на формирование устойчивого вирусологического ответа (излечения) при проведении противовирусной терапии.
Установлено, что в российской популяции инсулинорезистентность при ХГС характерна для половины больных, а при 2 и 3 генотипах HCV она снижает эффективность противовирусной терапии. Вопреки устоявшемуся мнению, впервые при исследовании российской популяции показано, что инсулинорезистентность при HCV инфекции часто встречается не только у лиц с повышенной, но и нормальной массой тела (у 39% пациентов с ИМТП25кг/м2).
Показано, что для повышения эффективности длительной, затратной и сопровождающейся большим спектром побочных эффектов противовирусной терапии ХГС, помимо оздоровления образа жизни, повышения двигательной активности, соблюдения гипокалорийной диеты, необходима медикаментозная коррекция инсулинорезистентности метформином.
Показано, что при ХГС с инсулинорезистентностью добавление off-label метформина в дозе 20 мг/кг/сут в качестве третьего компонента противовирусной терапии безопасно и повышает её эффективность как при повышенной массе тела, так и при нормальной.
Впервые при исследовании российской популяции установлено, что повышенный уровень общего холестерина сыворотки крови перед началом ПВТ ХГС является положительным предиктором излечения - устойчивого вирусологического ответа (УВО), независимым от степени фиброза печени, оцененного с помощью эластометрии (фибросканирования).
Практическая значимость
Результаты проведенного исследования обосновывают выявление компонентов метаболического синдрома - инсулинорезистентности, гиперхолестеринемии у всех больных ХГС, в том числе при нормальной массе тела, для определения прогноза эффективности затратной, длительной и сопровождающейся широким спектром серьёзных побочных явлений противовирусной терапии.
Установлено, что определение HOMA-IR позволяет выделять больных ХГС с ИР, результативность противовирусного лечения которых может быть существенно повышена применением метформина: в 1,5 раза - при наиболее рефрактерном к терапии 1 генотипе HCV и до 100% - при 2 и 3 генотипах.
Разработана тактика лечения пациентов с хроническим гепатитом С и сопутствующей ИР, повышающая его эффективность, которая заключается в том, что перед началом противовирусной терапии и в течение всего курса лечения проводится медикаментозная коррекции ИР метформином.
Установлено, что назначение больным ХГС с инсулинорезистентностью метформина в дозе 20 мг/кг/сут в качестве дополнительного компонента стандартной противовирусной терапии пегинтерфероном а-2Ь и рибавирином безопасно и эффективно.
Полученные данные позволяют рассматривать повышенный уровень общего холестерина сыворотки крови перед началом ПВТ ХГС в качестве положительного предиктора излечения, независимого от степени фиброза печени.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Инсулинорезистентность (HOMA-IR>2) характерна для больных ХГС в
российской популяции, в том числе с нормальной массой тела, и значимо снижает
эффективность стандартной противовирусной терапии при 2 и 3 генотипах HCV.
2. Медикаментозная коррекция инсулинорезистентности метформином перед
началом и в ходе терапии ХГС пегинтерфероном а-2Ь и рибавирином, значительно
улучшает её результаты. Метформин эффективен и безопасен в качестве третьего
компонента противовирусной терапии, независимо от генотипа HCV, уровня
выраженности инсулинорезистентности и массы тела пациента.
3. Повышенный уровень общего холестерина перед началом противовирусной
терапии ХГС является положительным предиктором излечения, независимым от
уровня фиброза печени.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования применяются в лечебной работе Центра изучения печени и учебном процессе кафедры госпитальной терапии РУДН.
Апробация работы. Апробация диссертационной работы проведена 28 марта 2011г. на совместном заседании кафедры госпитальной терапии с курсом клинической лабораторной диагностики медицинского факультета РУДН, сотрудников Центра изучения печени РУДН и сотрудников ГКБ№ 53.
Материалы диссертационной работы были представлены на XXXVII сессии ЦНИИ Гастроэнтерологии XI съезда Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, март 2011г).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 9 таблицами, 10 рисунками. Библиографический указатель включает 192 источника отечественной и зарубежной литературы.
