Введение к работе
Актуальность темы.
Острый панкреатит (ОП) остается серьезной проблемой экстренной брюшной хирургии вследствие роста заболеваемости, увеличения числа его деструктивных форм с высокой летальностью (Пугаев А.В., Ачкасов Е.Е., 2007). Поиски эффективных методов лечения ОП вызваны отсутствием заметных успехов в данном направлении, дискуссионными вопросами хирургической тактики, высоким числом инфекционных осложнений и актуальностью проблемы вторичного иммунодефицита (Ярема И.В., 2003; Багненко С.Ф., Гольцов В.Р., 2008).
Известна патогенетическая роль прогрессирующих микроцирку-ляторных нарушений с ишемическнм симптомокомплексом, активации свободно-радикальных процессов и цитокинового каскада в развитии ОП. Установлено, что гемодинамические нарушения появляются на ранних стадиях ОП, что обусловлено значительным повышением вязкости крови и глубокими изменениями на уровне микроциркуля-торного русла (Ярема И.В., 2003), что приводит к прогрессирующей гипоксии тканей с запуском каскада окислительного стресса (Roth Е., 2004; Weber Н. et all., 2007). Активация липопероксидации при ОП ведёт к истощению факторов антиоксидантной защиты, прежде всего, аскорбиновой кислоты, одного из ключевых неферментнных антиок-сидантов плазмы крови (Sweiry J.П., 1996). Тяжёлый ОП сопровождается многократным снижением уровня аскорбиновой кислоты в крови (Scott P. et all, 1993; Bonham M.J. et all, 1999; Roth E. et all, 2004). Tsai K. et all. (1998) полагают, что имеется чёткая зависимость тяжести ОП от степени истощения антиоксидантных факторов, прежде всего, аскорбиновой кислоты. Известна патогенетическая роль активации и разбалансировки цитокиновой сети в развитии острых хирургических заболеваний органов брюшной полости, в том числе, ОП (Козлов В.К., 2006, Салиенко СВ. с соавт., 2006, Жидовинов А.А. с соавт., 2007), однако вопросы коррекции данного процесса остаются открытыми.
В настоящее время недостаточно изучен вопрос о методах воздействия на патофизиологические процессы при ОП, особенно на его ранних сроках до формирования некроза, и влиянии их на дальнейшее его течение и развитие осложнений. Это обусловливает необходимость поиска новых способов патогенетического лечения данного заболевания (Толстой А.Д. с соавт., 2003; Багненко С.Ф., Гольцов В.Р., 2008). Известно, что от объёма некроза зависит вероятность его инфицирования. Соответственно, мероприятия, напразленные на профилактику превращения очагов ишемии в некроз на ранних сроках течения ОП должны являться одним из краеугольных камней лечебной такти-
ки. Это обусловливает, наряду с общепринятыми схемами лечения, необходимость применения препаратов, обладающих противоишеми-ческими и антиоксидантными свойствами. Кроме того, учитывая, что ведущие продуценты цитокинов - гиперактивироанные макрофаги, для инактивации «цитокинового пожара» при ОП актуально применение средств, регулирующих их гиперэргическую реакцию с обратимым подавлением чрезмерной секреторной функции макрофагов.
Все вышеизложенное явилось предметом нашего исследования по обоснованию рационального метода лечения больных острым панкреатитом на основе воздействия на ведущие патогенетические звенья. Цель и задачи исследования
Цель работы - разработать новые подходы к повышению эффективности лечения острого панкреатита за счёт патогенетически обоснованного применения комплекса лечебных мероприятий.
Для достижения этой цели решались следующие задачи:
-
В условиях экспериментального острого панкреатита (ЭОП) определить эффективность применения перфторана, больших доз аскорбиновой кислоты и их комбинации путём изучения морфофуик-циональных и биохимических изменений в тканях поджелудочной железы, печени и сыворотке крови.
-
Изучить эффективность применения перфторана, высоких доз аскорбиновой кислоты и их комбинации в лечении больных острым панкреатитом.
-
Оценить влияние перфторана, высоких доз аскорбиновой кислоты и их комбинации на иммунологическую динамику у больных острым панкреатитом.
-
Изучить ролд противоишемической и массивной антиокси-дантной терапии в профилактике инфицирования панкреонекроза.
-
Обосновать предпочтительность малоинвазивной хирургии в качестве стартового метода как фактора профилактики экзогенного инфицирования панкреатического некроза.
-
Сопоставить результаты лечения больных острым панкреатитом с исходными клинико-лабораторными показателями и разработана эффективная схема комплексного лечения данного заболевания.
-
Разработать новые способы диагностики и прогнозирования исхода острого панкреатита.
Научная новизна. Впервые изучена ультраструктурная реорганизация клеток паренхимы и стромы поджелудочной железы (ПЖ) и печени при ЭОП в условиях применения перфторана, высоких доз аскорбиновой кислоты л их комбинации.
С использованием комплексного методического подхода (свето-
вал и электронная микроскопия, морфометрия, иммуноцитохимиче-ская идентификация апоптозных клеток) доказано оптимизирующее влияние перфторана и аскорбиновой кислоты, а особенно их комбинации на репаративные гистогенезы, васкулогенез, восстановление микроциркуляции в ПЖ и печени при ЭОП.
Впервые при ЭОП комплексно исследована динамика биохимических маркеров в сыворотке крови, тканях ПЖ и печени, отражающих выраженность ишемического процесса (молочная кислота), лиио-пероксидации (диеновые конъюгаты (ДК), малоновый диальдегид (МДА)) и истощения уровня аскорбиновой кислоты и её изменения под воздействием перфторана, высоких доз аскорбиновой кислоты и их комбинации.
Впервые применены перфторан, высокие дозы аскорбиновой кислоты и их комбинация в комплексном лечении ОП и оценена их лечебная эффективность, в том числе, в профилактике инфицирования панкреонекроза.
Впервые в комплексе изучена динамика уровней молочной кислоты, аскорбиновой кислоты, некоторых продуктов липопероксида-ции (ДК, МДА), некоторых Thl-цитокинов (интерферон гамма (ИФНу), фактор некроза опухоли альфа (ФНОа)) и Т1і2-цитокинов (интерлейкин 4 (Ил-4), интерлейкин 10 (Ил-10;) в сыворотке крови у больных ОП при применении различных схем лечения и проведены клинико-лабораторные параллели.
Впервые показана роль соотношения ТЬ1-/Т1і2-цитокинов в прогнозировании исхода ОП.
Разработаны способы прогнозирования исхода острого деструктивного панкреатита (патенты РФ на изобретение № 2153676 от 20.07.2000 г. и №2338195 от 10.11.2008 г.).
Разработан способ диагностики гнойно-некротических осложнений при панкреонекрозе (патент РФ на изобретение № 2199121 от 20.02.2003 г.).
Разработан способ диагностики формы острого панкреатита (патент РФ на изобретение № 2339042 от 20.11.2008 г.).
Научно-практическое значение. Полученные новые экспериментальные и клинические данные по некоторым аспектам патогенеза ОП позволили разработать более рациональный комплекс его лечения, начиная с ранних сроков заболевания, что позволяет существенно изменить дальнейшее течение патологического процесса.
Показано, что уровни молочной кислоты и аскорбиновой кислоты в сыворотке крови являются ранними диагностическими и прогностическими предикторами ОП, отражают тяжесть процесса и эффектив-
ность проводимого лечения.
Использование перфторана, высоких дозы аскорбиновой кислоты, а особенно их комбинация в комплексном лечении ОП, начиная с ранних сроков заболевания, приводит к значительному уменьшению выраженности ведущих патогенетических звеньев деструкции панкреатической ткани и позволяет в ряде случаев добиться обрыва процесса и проведения его по асептическому пути.
Показана иммуномодулирующая роль перфторана при лечении ОП.
Показано, что малоинвазивные методы хирургического лечения наиболее эффективны при ограниченнных формах панкреонекроза.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
-
Нарушение микроциркуляции с последующим развитием ише-мических процессов с активацией анаэробного гликолиза и липопе-роксидации является важнейшим звеном патогенеза острого панкреатита, определяющим объём формирующегося некроза, течение и исход заболевания.
-
Выраженность истощения уровня аскорбиновой кислоты и интенсивность цитокиновой разбалансировки являются предикторами исхода данного заболевания.
-
Назначение комбинации перфторана с высокими дозами аскорбиновой кислоты является патогенетически обоснованной схемой в комплексном лечении острого панкреатита, позволяющей улучшить результаты лечения.
-
Эффективность проводимого комплексного лечения на ранних сроках заболевания позволяет говорить о «терапевтическом окне» при остром панкреатите, то есть на ранних сроках поражение панкреатической ткани обратимо.
-
Полученные результаты лечения больных острым панкреатитом обосновывают применение малоинвазивной хирургии в качестве стартового метода при необходимости хирургического лечения стерильного панкреонекроза.
Внедрение. Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедрах госпитальной хирургии; хирургии факультета последипломной подготовки специалистов; гистологии, цитологии и эмбриологии Оренбургской государственной медицинской академии, а также используются в НИР лаборатории нейроэндокрин-ной регуляции взаимодействия про- и эукариот Оренбургского филиала ЮУНЦ РАМН. Метод предложенного лечения внедрен в работу хирургических отделений Муниципальной городской клинической больницы №1 скорой медицинской помощи г. Оренбурга.
Апробация работы и публикации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: V, VI межобластных научно-практических конференциях врачей Приволжско-Уральского военного округа (Оренбург, 2004, 2005); областной научно-практической конференции хирургов, посвященной 100-летию со дня рождения проф. Вилесова СП. (Оренбург, 2005); VIII, IX Всероссийских научно-практических конференциях врачей Приволжско-Уральского военного округа (Оренбург, 2007, 2008); межобластной научно-практической конференции хирургов «Актуальные вопросы хирургии» (Бугуруслан, 2008); международной научно-практической конференции хирургов и урологов «Высокие технологии в медицине» (Нижний - Новгород, 2008); I съезде Российского общества хирургов-гастроэнтерологов «Актуальные вопросы хирургической гастроэнтерологии» (Геленджик, 2008); Всероссийской научной конференции «Нейробиологиче-ские аспекты морфогенеза и регенерации» (Оренбург 2008); XI, XIV, XV, XVI международных конгрессах хирургов - гепатологов России и стран СНГ (Омск, 2004; Санкт-Петербург, 2007; Казань, 2008; Екатеринбург, 2009); Всероссийской научной конференции «Клиническая анатомия и экспериментальная хирургия в XXI веке» (Оренбург, 2009); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы хирургии. Проблемы и пути решения» » (Оренбург 2009); VII Всероссийской конференции иммунологов «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической иммунологии» с международным участием (Архангельск, 2009);
Диссертация апробирована на заседании проблемной комиссии по хирургии Оренбургской государственной медицинской академии. Получены четыре патента РФ на изобретение. По материалам диссертации опубликованы 46 печатных работ, в т.ч., 13 статей в ВАК-рецензируемых журналах, издано пособие для врачей («Применение перфторана в комплексном лечении острого панкреатита», 2009), получены 4 патента на изобретение.
Экспериментальные морфологические исследования по теме диссертации выполнены на кафедре гистологии, цитологии и эмбриологии (зав. кафедрой - проф. А.А.Стадников), иммунологические исследования - в проблемной лаборатории по изучению механизмов естественного иммунитета (зав. - проф. А.И.Смолягин), биохимические исследования - на кафедре биологической химии (зав. - проф. А.А.Никоноров) Оренбургской государственной медицинской академии. Клинический раздел работы выполнен на кафедре госпитальной хирургии ОрГМА (зав. кафедрой - проф. В.С.Тарасенко) и в хирургических отделениях на базе 1-й муниципальной больницы скорой ме-
дицинской помощи г. Оренбурга (главный врач - Заслуженный врач РФ А.К. Щетинин).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 276 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 409 источников, в том числе 239 работ на русском и 170 на иностранных языках. Работа иллюстрирована 61 рисунками, в том числе, 26 черно-белыми и цветными микрофотографиями гистологических препаратов и электронограмм и 57 таблицами.
