Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Хирургическое лечение рака прямой кишки с применением химиотерапии с гипертермией Алексеев, Михаил Владимирович

Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Алексеев, Михаил Владимирович. Хирургическое лечение рака прямой кишки с применением химиотерапии с гипертермией : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.01.17 / Алексеев Михаил Владимирович; [Место защиты: ФГУ "Государственный научный центр колопроктологии"].- Москва, 2013.- 108 с.: ил.

Введение к работе

Актуальность проблемы.

Колоректальный рак – одно из наиболее частых онкологических заболеваний в развитых странах. В структуре злокачественных опухолей колоректальный рак занимает 3 место в мире как у мужчин (9% из общего числа выявленных раков), так и у женщин (10%) в мире (Jemal A., 2010). По данным Каприна А.Д. и соавт. в 2012 году на территории России выявлено 526 тысяч новых случаев злокачественных новообразований и около 300 тысяч смертей от них. Среди вновь выявленных новообразований колоректальный рак занимает 3 место как у мужчин (10,9%), так и у женщин (11,1%), а в структуре смертности от злокачественных заболеваний в России колоректальный рак стоит на 2 месте (15,5%) у женщин и на 3 месте у мужчин (11,1%). Таким образом, очевидна актуальность проблемы совершенствования методов лечения колоректального рака.

В значительной мере смертность от колоректального рака обусловлена не только возникновением отдаленных метастазов, но и наличием местнораспространенных опухолей, что, в частности, характерно для рака прямой кишки. Локальный контроль заболевания в основном зависит от хирургической техники и, в определенной степени, от эффективности предоперационной химиолучевой терапии. Но даже в высокоспециализированных учреждениях мира пятилетняя общая выживаемость больных с местнораспространенным раком прямой кишки составляет 59-63% (Gerard J., 2006; Pahlman L. 2007; Peeters K.S. 2007; Visser O., 2007), что заставляет искать новые и совершенствовать традиционные методы лечения этого заболевания.

В настоящее время в арсенале онкологов имеются разнообразные методы лечения рака прямой кишки: хирургический, лучевая терапия, химиотерапия, которые, как правило, используются в комплексе при местнораспространенном характере опухолевого процесса. Несмотря на совершенствование хирургических методик удаления новообразований прямой кишки, разработку и соблюдение онкологических принципов во время операции, одной из основных причин неудач хирургического лечения является развитие местных рецидивов, которые при местнораспространенном раке прямой кишки возникают в 16-38% случаев (Nagtegaal I.D., 2002; Quirke P., 2009; Birbeck K.F., 2002). Профилактика возникновения рецидивов представляет собой наиболее сложную и далеко не решенную задачу в лечении злокачественных новообразований и диктует необходимость проведения более эффективных методов воздействия на опухолевые клетки во время операции.

С начала 90-х годов прошлого столетия во многих клиниках мира начато широкое применение и оценка непосредственных и отдаленных результатов внутрибрюшной химиотерапии с гипертермией в лечении канцероматоза брюшной полости при колоректальном раке. Одним из рутинных методов лечения данной категории больных в последнее время является циторедуктивная операция с внутрибрюшной химиотерапией с гипертермией, которая может увеличить продолжительность жизни больных до 30 месяцев (Glehen O., 2004; Yan T.D., 2006).

Наряду с применением внутрибрюшной химиотерапии с гипертермией в лечении рака желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в 1990 году появились работы о применении интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией (ИВТХГ) при лечении рака прямой кишки. Так, Takahashi M. и соавт. в 1990 году впервые сообщили о возможности применения ИВТХГ при хирургическом лечении рака прямой кишки. Полученные авторами данные продемонстрировали целесообразность применения внутриполостной химиотерапии для профилактики возникновения местных рецидивов опухоли, а также преимущество применения внутриполостной химиотерапии с гипертермией по сравнению с внутриполостной химиотерапией без гипертермии. Сочетание предлагаемого метода с операцией и визуально полным удалением первичной опухоли при местнораспространенных новообразованиях прямой кишки обеспечило тенденцию к улучшению результатов локального контроля по сравнению только с хирургическим лечением.

В связи с этим, очевидна актуальность проведения сравнительного исследования, направленного на изучение непосредственных и отдаленных результатов лечения 120 больных местнораспространенным раком прямой кишки, оперированных в ФГБУ «ГНЦ колопроктологии» Минздрава РФ с 2003 по 2011 гг.

Цель исследования: улучшение результатов лечения больных местнораспространенным раком прямой кишки с помощью интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией (ИВТХГ).

Задачи исследования:

  1. С помощью экспериментальных исследований установить механизм синергического воздействия противоопухолевого препарата цисплатина и гипертермии на раковую клетку.

  2. Экспериментальным путем изучить цитотоксическую активность цисплатина в условиях in vitro и терапевтическую эффективность цитостатика в условиях in vivo после предварительного нагревания до 45С в течение 1-го часа, а также изучить степень проникновения цисплатина в системный кровоток во время ИВТХГ.

  3. По результатам экспериментальных исследований выявить оптимальный температурно-временной режим интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией.

  4. На основании клинических исследований разработать методику проведения ИВТХГ, а также показания и противопоказания для проведения интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией.

  5. Посредством сравнительных исследований установить влияние ИВТХГ на частоту интраоперационных и послеоперационных осложнений.

  6. Оценить влияние ИВТХГ на факторы риска и частоту возникновения локальных рецидивов местнораспространенного рака средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки.

Научная новизна исследования.

На основании экспериментальных исследований изучено влияние гипертермии на клетки аденокарциномы. Было установлено, что нагревание культур клеток аденокарциномы сопровождается частичным разрушением митохондрий, что выражается в снижении ферментативной активности и уменьшении числа активных опухолевых клеток. Также происходит изменение жесткости мембраны с переходом в фазу геля, что несовместимо с нормальным функционированием ферментов и белков в мембране. Эти нарушения носят необратимый характер и впоследствии приводят к гибели опухолевых клеток. В условиях гипертермии содержание активных клеток аденокарциномы в перфузате начинает значительно уменьшаться с температуры 47С при времени инкубации 60 мин и 45С при времени инкубации 90 мин. Добавление цисплатина запускает этот процесс при температуре на 1-1,5С ниже – 45-46С и 43,5-44С, соответственно.

Результаты экспериментальных исследований позволили разработать оригинальный температурно-временной режим для проведения интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермий - температура перфузата, содержащего цисплатин, должна поддерживаться на уровне 44,5-45С, продолжительность проведения методики должно составлять 60 минут.

Экспериментами in vitro и in vivo установлено отсутствие снижения как цитотоксической активности, так и терапевтической эффективности цисплатина при его нагревании до 45С в течение 1-го часа.

Изучение концентрации цисплатина в сыворотке крови больных в процессе проведения ИВТХГ показало, что в системном кровотоке цисплатин определялся в следовых количествах на уровне предельно допустимой концентрации равной 0,3 мкг/мл, что исключает возможность проявления системной токсичности химиопрепарата.

Практическая значимость результатов исследования.

В результате проведенного исследования была подробно разработана и описана методика применения ИВТХГ. Учитывая не высокую стоимость и доступность применяемой аппаратуры, простоту выполнения интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией, а также доказанную безопасность метода, проведение ИВТХГ может быть рекомендовано в любом онкологическом, колопроктологическом или хирургическом стационаре при лечении местнораспространенных форм рака средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки. При этом метод может служить альтернативой неоадъювантному лечению (лучевой или химиолучевой терапии) при наличии противопоказаний к последнему.

Проведение ИВТХГ не препятствует формированию первичного анастомоза, а также пластических элементов (толстокишечный резервуар, гладкомышечная манжетка) в полости малого таза при сфинктеросохраняющих операциях. Несмотря на увеличение времени операции на 60 минут за счет применения ИВТХГ, после проведения методики не отмечено увеличение интраоперационной кровопотери, частоты послеоперационных осложнений и удлинения времени пребывания больных в стационаре. Фактор безопасности ИВТХГ для пациента, по нашему мнению, должен способствовать широкому применения метода в любом хирургическом стационаре.

Следует отметить, что, по нашему мнению, проведение ИВТХГ особенно эффективно у мужчин, при отсутствии прорастания опухоли в соседние органы (pT3), наличии высоко- или умереннодифференцированной аденокарциномы (G1-2), а также локализации опухоли в нижнеампулярном отделе прямой кишки, так как интраоперационная внутритазовая химиотерапия цисплатином с гипертермией с высокой вероятностью может снижать риск возникновения местного рецидива у больных раком средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки в 2 раза (с 16,7% до 8,3%, P=0,13), увеличивать время безрецидивного периода на 4 месяца (с 15 до 19 месяцев, P=0,88) и улучшать показатели 5-летней безрецидивной выживаемости на 13% (с 57% до 70%, P=0,21).

Положения, выносимые на защиту:

1. Интраоперационная внутритазовая химиотерапия цисплатином с гипертермией до 45С в течение 1 часа является безопасной для пациента.

2. Предлагаемая методика не приводит к увеличению частоты послеоперационных осложнений.

3. ИВТХГ снижает частоту возникновения рецидивов рака прямой кишки.

4. Использование данного метода приводит к увеличению показателей безрецидивной выживаемости.

Внедрение результатов исследования в практику.

Основные положения диссертации используются в практической деятельности ФГБУ «Государственный научный центр колопроктологии» Минздрава России. Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры колопроктологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России.

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции онкологического отдела хирургии ободочной кишки и отдела онкопроктологии ФГБУ «Государственный научный центр колопроктологии» Министерства Здравоохранения РФ 13 июня 2013 г.

Материалы диссертации доложены:

на научно-практических конференциях Государственного научного центра колопроктологии Минздравсоцразвития, М., 2006, 2007, 2008, 2009гг.

на IX Центрально-европейском конгрессе колопроктологов, Грац (Австрия), 11-13 мая 2006 г.

на XXIX конференции Общества молодых ученых МГМСУ, Москва, март 2007 г.

на Международном конгрессе по онкохирургии, Краснодар, 28 мая – 1 июня 2008 г.

на 4 Международном съезде Европейских колопроктологов, Прага (Чехия), 23-26 сентября 2009 г.

на I съезде колопроктологов СНГ, Ташкент, Узбекистан, 22-23 октября 2009 г.

на онкологическом форуме «Онкохирургия-2010», Москва, 31 мая – 2 июня 2010 г.

на 5 Международном съезде Ассоциации Европейских колопроктологов, Сорренто (Италия), 22-25 сентября 2010 г.

на 6 Международном съезде Ассоциации Европейских колопроктологов, Копенгаген (Дания), 21-24 сентября 2011 г.

на 7 Международном съезде Ассоциации Европейских колопроктологов, Вена (Австрия), 26-28 сентября 2012 г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано шесть печатных работ в рецензируемых отечественных периодических изданиях, рекомендуемых для публикации Высшей аттестационной комиссией и 5 работ в англоязычных журналах.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на русском языке, на 118 страницах машинописного текста Times New Roman № 14 (Microsoft Word), состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 18 таблицами, 10 рисунками, схемами и диаграммами. Указатель литературы содержит ссылки на 130 источников, из которых 23 – отечественные публикации и 107 – зарубежные.

Похожие диссертации на Хирургическое лечение рака прямой кишки с применением химиотерапии с гипертермией