Введение к работе
Актуальность
Колоректальный ракзанимает одно из самых значимых мест среди онкологических заболеваний. Несмотря на высокий уровень развития онкологии и широкое использование комбинированного лечения, пятилетний рубеж переживают лишь 44-74% больных раком толстой кишки (РТК) [А.М.Аминев, 1969; Ганичкин A.M., 1975; Яицкий Н.А., 2004;CandiotiA.N., 1964].
Внимание ученых сосредоточено на проблеме ранней диагностики РТК, методах комбинированного лечения, в то время как факторы, определяющие прогноз течения заболевания с позиций биологических характеристик опухоли, остаются не затронутыми [Sulzyc-BielickaV., 2009; PerezR.0., 2011].
Как правило, факторами прогноза течения принято считать характер местного распространения, степень поражения лимфатической системы и гематогенное метастазирование,что лежит в основе стадирования заболевания по системе TNM, в соответствии с которой в пред- и послеоперационном периодах осуществляется планирование лечения. Частота рецидивов после радикальных операций по поводу рака ободочной и прямой кишок, по данным различных авторов, составляет от 8 до 39% и от 20 до 82%, соответственно [В.И.Кныш, 1997]. Между тем, даже среди пациентов, имеющих одинаковую стадию заболевания, могут быть получены значимо отличающиеся результаты. Этот факт послужил посылом для поиска предикторов, основанных не только на клинической картине и данных стандартного морфологического исследования, но и на исследовании молекулярно-биологических свойств опухоли.
Внедрение в клиническую практику иммуногистохимических (ИГХ) методов диагностики ознаменовало собой переход онкологии на качественно иной уровень развития. Изучение молекулярно-биологических характеристик опухоли и их влияния на течение основного заболевания с помощью ИГХ исследования является перспективным научным направлением.
Цель исследования
Определение значения некоторых молекулярно-биологических маркеров в аденокарциномах толстой кишки (АТК)с цельюпрогнозирования течения заболевания после радикального хирургического лечения.
Задачиисследования
-
Оценить безопасность выполнения операций с применением D3-лимфаденэктомии,изучить особенности лимфогенного распространения первичных аденогенных злокачественных новообразований толстой кишки на основе исследования удаленных препаратов.
-
Изучить иммуногистохимические особенности экспрессии белковых маркеров в первичных аденокарциномах толстой кишки на основе сравнительного анализа с неизмененной слизистой оболочкой толстой кишки, а также взаимосвязь иммуногистохимических характеристик АТК с различными клинико-морфологическими параметрами заболевания.
-
Провести сравнительный анализ иммуногистохимических особенностей первичных АТК и пораженных регионарных лимфатических узлов.
-
Оценитьонкологические результаты хирургического лечения РТК.
-
Определить иммуногистохимическиепредикторы неблагоприятного теченияколоректального рака.
Научная новизна
В ходе исследования продемонстрирована высокая эффективность выполнения лимфаденэктомии в объеме D3 с санацией потенциально опасных по метастазированию лимфоузлов.Изучены отдаленные результаты радикального хирургического лечения с применением расширенной лимфаденэктомии больных РТК без гематогенных метастазов.
Впервые выявлено сочетание молекулярно-биологических маркеров, которое является значимым предиктором неблагоприятного прогноза и повышенного метастатического потенциала первичных АТК после радикального хирургического лечения. Продемонстрировано, что изменение характера экспрессии Е-кадгерина, Р-катенина, тенасцина С (ТН С), сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и рецептора эпидермального фактора роста (ЭФРР) коррелируют с большей глубиной прорастания опухоли. Было установлено, что показателями повышенного метастатического потенциала при РТК являются изменения экспрессии Е-кадгерина, ТН С, КАІ-Іи Ki-67. Впервые предложена методика определения прогноза течения заболевания с использованием сочетания показателей экспрессии иммуногистохимическихмаркеров в ткани опухоли,
характеризующаяся высокой специфичностью. Продемонстрировано различие экспрессии Е-кадгерина, ТН С, KAI-1, VEGF, EGFR и тимидилатсинтазы (ТС) впервичных АТК и ткани пораженных лимфатических узлов.
Практическая значимость
Настоящая работа представляет практический интерес для оценки прогноза такого распространенного и социально значимого заболевания как РТК. На основании полученных данных выявлено, что определение нарушения экспрессии Е-кадгерина, ТН С, KAI-1 и Кі-67 в ткани первичной опухоли может помочь в прогнозировании развития лимфогенных и гематогенных метастазов. Предложена совокупность молекулярно-биологических маркеров АТК, характеризующая неблагоприятный онкологический прогноз колоректального рака.
Продемонстрирована клиническая эффективность выполнения D3-лимфодиссекции при различных вариантах резекции толстой кишки по поводу рака.Отработана методика исследования препарата толстой кишки с опухолью и лимфатическими узлами, позволяющая выявлять и картировать узлы диаметром менее 5 мм. Изложены варианты лимфогенного распространения аденогенных раков толстой кишки различной локализации и их влияние на окончательный исход лечения.
Внедрение результатов исследования
Разработанная методика расширенных лимфодиссекций, исследования удаленного препарата с изучением максимально возможного количества лимфатических узлов, иммуногистохимическое исследованиепервичной опухоли толстой кишки используются в работе отделения колопроктологииФГБУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» РАМН и лаборатории электронной микроскопии и иммуногистохимии Централизованного патологоанатомического отделения ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова».
Публикации
По теме диссертационной работы опубликовано 8 печатных работ: 3статьи и 5тезисов.
Апробация работы
Апробация диссертации проведена 23 декабря 2011 г. на совместном заседании хирургических отделений торакоабдоминального отдела, патологоанатомического отделения ФГБУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» РАМН и лаборатории электронной микроскопии и иммуногистохимии Централизованного патологоанатомического отделения ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинскийуниверситет им. И.М. Сеченова».
Материалы диссертации доложены на первой международной конференции по торакоабдоминальной хирургии (Москва, 2008г.); Европейском мультидиспиплинарном конгрессе по колоректальному раку 2012(Прага, Чехия, 2012г.).
Структура и объем диссертации
