Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современное состояние проблемы лечения венозных трофических язв нижних конечностей (обзор литературы) 8
1.1. Структура и эпидемиологии заболеваемости венозными трофическими язвами 8
1.2. Особенности хирургической анатомии венозного русла нижних конечностей 11
1.3 >i но. к >1 ни и патофизиологии декомпенснрованных форм варикозной болезни 17
1.4. Патогенез трофических изменений в мягких тканях голени при хронической венозной недостаточности 20
1.5. Исторические аспекты лечения венозных трофических язв 22
1.6. Общая характеристика современных принципов и методов лс'іення трофических язв нижних конечностей венозной этнологии 31
ГЛАВА 2. Материалы и методики исследования 43
2.1. Материалы и методы экспериментальных исследований 43
2.1.1. Характеристика исследуемых препаратов 44
2.2. Изучение мази «Содсрм» 45 2.2.1. Определенно параметров гидратации кожи 45
2.3. Моделирование длительно незаживающей раны 50
2.4. Применение препаратов для отторжения ожогового струпа 50
2.5. Моделирование полнислонных кожных ран 51 2.5.1. Биохимические исследования грануляционной ткани 52
2.6. Гистологические и цитологические исследования 52
2.7. Методы цитологического анализа 53
2.8. Материалы и методы клинических исследований 55
2.8.1 Оценка состояния ран кожи 7]
2.8.2 Оценка удобства использования препаратов 72 2.8.3. Оценка побочных эффектов лечения 73
2.9. Методы статистической обработки 73
ГЛАВА 3. Пути повышения эффективности препаратов для местного лечения трофических язв 74
3.1. Направления поиска препаратов дли местного лечения трофических язв 74
3.2. Изучение ранозаживляющих свойств мази «Содерм» 79
3.2.1. Изменение параметров влагосодержання кожи при
использовании мазей с различной мазевой основой 79
3.2.2. Особенности течения раневого процесса
при использовании мазей различного состава 82
3.3. Изучение особенностей течения раневого процесса при использовании препаратов, активностью 90
3.3.1. Влияние исследуемых препаратов на горшим омертвевших тканей в моделях 9(1
3.3.2. Влияние ферментов на заживление ран образовавшихся после срезания расщепленных лоскутов кожи 94
3.33. Результаты лечения полнослойных кожных ран 96
3.3.4. Изменение биохимического состава грануляционной
ткяни при использовании изучаемых препаратов 97
3.3.5. Эффективность применения раневых покрытий при
лечении полнослойных ран кожи 98
ГЛАВА 4. Результаты лечения больных строфическими язвами нижних конечностей венозной этиологии 100
4.1. Оценка клинической эффективности лечения ран и трофических язв кожи препаратами «Колладиосорб» и «Ируксол» 100
4.2. Сравнительная оценка эффективности применения раневых покрытий при лечении трофических язв 112
Заключение 139
Практические рекомендации 144
Выводы 145
Список литературы 146
- Структура и эпидемиологии заболеваемости венозными трофическими язвами
- Материалы и методы экспериментальных исследований
- Направления поиска препаратов дли местного лечения трофических язв
- Оценка клинической эффективности лечения ран и трофических язв кожи препаратами «Колладиосорб» и «Ируксол»
Структура и эпидемиологии заболеваемости венозными трофическими язвами
Термином «трофическая язва» принято называть все длительно существующие дефекты кожи и подкожной жировой клетчатки с местным нарушением трофики последних. Это достаточно распространенная патология (среди взрослого населения страдает до 2%), которая различается по анатомической локализации и этиологическому происхождению (Васюгков В.Я , 1993; Савельев B.C., І996; Никитин Г.Д., 2001; Ruckley C.V., 1997 и др.). В подавляющем большинстве случаев (до 80%) трофические язвы имеют сосудистую этиологию, из них не менее 95% венозного происхождения с преимущественной локализацией на медиальной поверхности нижней трети голени - около 85% случаев (Яблоков Ь.1 , 1999; Никитин Г.Д., 2001; Callam M.J., 1987). ТЯГ являются одним из самых тяжелых осложнений ХВН1IK.
Эпидемиология хронической венозной недостаточности нижних конечностей (ХВН ПК) и трофических язв до настоящего времени еще остается малоизученной, что связано с различными подходами к данной проблеме в разных странах. Основные эпидемиологические исследования по этой проблеме проводились с 1957 по 1990 г. во многих странах практически всех континентов и с 1994 по 1996 г. основными научными центрами Европы (Jimenez Cossio J.А., 1996; Bosanquct N.. 1996). Данные о распространенности ХВН значительно различаются Гак в Египте ХВН НК страдает 5,8% населения: в Ценгральноафриканской республике - 0,12%; в США - около 20%; в Швейцарии - 10-15%; в Великобритании - 50% взрослого населения (Callani MJ., 1987, Jimenez Cossio J.А.. 1996 и др.). Обобщенные данные по результатам последних европейских исследований представлены в Таблице 1.1 (Bosanquet N,, 1 996
Общепризнанным считается, что в Западной Европе не менее 0,3% взрослого населении имеет открытые венозные язвы голени, и 1-2% вірослоі-о населения - открытые или эпителизировавшиеся (I.ces ТА, 1992; Phillips Т., l994;JantetG., 1997 и др.).
К сожалению, на данный момент достоверно оценить уровень заболеваемости не представляется возможным, поскольку в разных исследованиях применяются различные классификации варикозной болезни и хронической венозной недостаточности. По данным Международного Флебологического Союза заболеваемость варикозной болезью составляет 0,2-0,35% в год, а ХВН НК - 1,8% в год (0,8% - легкие кожные изменения, 1,0% - отеки голени и стопы) (Jantet G., 1997).
В России различными формами ВБВ НК страдает не менее 25% населения, причем 1/4 из них в стадии трофических изменений мягких тканей голени, у половины из которых имеются открытые или эгаггелизировавшиеся язвы, что по приблизительным оценкам составляет более 4-х млн. человек (Веденский A.M., 1983; Лисицын К.М., 1986; Васютков В.Я., 1993; Яблоков Е.Г., 1999 и др.). Число больных возрастает преимущественно в старших возрастных группах за счёт низкой обращаемости больных за хирургической помощью и неадекватного лечения варикозной болезни и постгромботического синдрома нижних конечностей.
На основании анализа литературы обобщенные данные по структуре и эпидемиологии венозных трофических язв можно представить следующим образом:
1. Заболеваемость венозными трофическими язвами нижних конечностей находіггся в прямой зависимости ог уровня заболеваемости варикозной болезнью и ХВН и составляет около 2% для взрослого населения индустриально развитых стран (Rucklcy C.V., 1997; Савельев B.C.. 2000 и ЯРЇ
2. Наиболее част венозные язвы всіречаюіся у больных в возрасте 60-80 лег (LeesT.A., 1992; Phillips Т, 1994; Jantet G., 1997 и др.);
3. У женщин трофические язвы встречаются чаще, чем у мужчин. При этом соотношение составляет соотвегственно 2,8:1,0 (Васютков В.Я., 1986; Aiming S„ 1 )54идр);
4. В развитии трофических язв прослеживается связь со следующими факторами риска; степенью варикозной) расширения век нижних конечностей, степенью ХВН, возрастом больного, ожирением -II (20% увеличение веса у женщин приводит к пятикратному увеличению риска), генетическими факторами (так, при отсутствии варикозной болезни у родителей риск возникновения заболевания составляет 27%; болен один из родителей - риск 54%; страдают оба родителя - риск до 89%; тромбофлебит нижних конечностей у родителей - риск более 90%), тромбозом глубоких вен нижних конечностей, количеством беременностей и их течением, образом жизни, профессиональной деятельностью, уровнем половых гормонов (Покровский А.В., 1977; Dodd Н., 1977 и др.);
5. Распространенность венозных трофических язв голени среди городского населения выше, чем у жителей сельской местности. Такая же тенденция прослеживается между жителями индустриально развитых стран и населением развивающихся стран (Лисицын К.М., 1986; Lees Т.А., 1992 и др.);
6 Африканская и азиатская расы менее подвержены риску развития венозных грофических язв голени (Лисицын К.М., 1986; JimenezCossio J.A., 1996 и др.).
Материалы и методы экспериментальных исследований
Воспроизвести трофические язвы нижних конечностей в эксперименте невозможно. В связи с этим, исследования проводились на экспериментальных моделях ран и ожогов. Задачам исследования выбор экспериментальных моделей соответствовал. Общая характеристика экспериХарактеристика исследуемых препаратов
Раневое покрытие «Фолидерм-голь» (с серебром)- с гндрогелевым слоем из поливинилового спирта, содержащее нитрат серебра 0,3 мкг/см поверхности покрытия) ТУ 9393 - 003 - 25175884 2005;
Раневое покрытие «Фолидерм-гель» (с композиционным коллаген-хитозановым гелем, содержащее хлоргексидин и янтарную кислоту). Выпускается в соответствии с ТУ 9393 - 004 - 25175884 - 2005;
Раневые покрытия серии Супрасорб - Супрасорб А, Супрасорб С, Супрасорб G. Супрасорб F и Супрасорб Н - современные альгинатные, коллагеновые. гидрогелевые, по.чиуретановые и гидроколлоидные препараты производства фирмы Lohmann Rauscher (Австрия - Германия).
Мазь «Биопин-5%» (ООСЬБиопип»), в состав которой входит сосновая смола и пчелиный воск;
Мазь «Ируксоп» («Pliva». Загреб. Хорватия. В состав мази входит фермені кяостридиопептидаза (коллагеназа) и антибиотик широкого спектра действия хлорамфеникол.
Мазь «Содерм» (ООО «РЭСЬИО»), содержащая антиоксидант супероксиддисмутазу и нано-кластерное серебро; Кроме того, изучались препараты коллагеназы.
«Коллагсназа-КК» пр-во ФГУ Тихоокеанский институт биоорганической химии Дальневосточного отделения РАН (г. Владивосток). «Ферменкол» (пр-ва ОАО НГЖ «Высокие технологии», г. Санкт-I Іетербург).
Сорбент раневой дренирующий биологически активный «Колладиосорб» (пр-во агенство «РОСМИ». г.Москва). Сорбент представляет собой порошкообразное перевязочное средство на основе сшитого поливинилового спирта с включением в его сіруктуру лекарсгвенных препаратов - протеолитичекого фермента коллагеназы из гидробионтов и антисептического препарата диоксидина. Изучение мази «Содерм»
В первой серии опытов изучали влияние на раны мазевых основ различного состава (без лекарственных веществ) на ткани раневого ложа после ожога. На основания полученных результатов была отобрана лучшая мазевая основа, которая после добавления в нее супероксиддисмутазы стала мазью «Содерм». Во второй серии опытов проводили сравнение эффективности применения мазей «Содерм» и «Левомеколь». Кроме тою, Определяли сроки очищения ран от струпа, сроки заживления ран.
Ожог моделировали путем контакта пробирки с горячей водой (t=IO0C) с депилированной кожей боковой поверхности туловища животного в течение 10 (для ожога Ш-а степени) или 30 секунд (для вызывания ОЖОГЯ Ш-б степени).
Эксперименты по изучению параметров гидратации выполнены на 12 крысах. В этих опытах моделировали глубокое поражение кожи При исследовании процесса заживления ран (9 крыс) при лечении различными видами мазей вызвали поверхностные поражения кожи. В этом случае у каждой крысы моделировали по 4 раны. Первая рана служила контролем (без лечения). На остальные накладывали исследуемые препараты: мазь «Левомеколь», «Содерм» и мазевую основу «Солерм» (без сунероксиддисмугазы). Смену мазевых препаратов осуществляли ежедневно.
Ежедневно оценивали внешний вид ран, наличие и характер отделяемого, наличие и вид ірануляцнй, отмечали сроки заживления ран. Для гистологического исследования, на 3, 7, 11 сутки отбирали бионтаты из краев ран, которые подвергали исследованию методами световой микроскопии. ментов, выполненных па животных приведена и табл. 2.1. ди электрической проницаемости мы применяли авторскую модификацию волноводного метода, н котором измеряли комплексный коэффициент отражения волноводной волны на фанице раздела сред: заполненный лейкосапфировым клином терминальный конец открытого волновода -исследуемая жидкость (см. рис. 2.1). Принципиальная схема прибора и его внешний вид приведены на рис.2.2 и 2.3).
Параметры комплексного коэффициента отражения падающего излучения, согласно уравнению Ж.О. Френеля, однозначно определяют компоненты комплексной диэлектрической проницаемости исследуемой среды.
Плотность потока энергии зондирующего излучения не превышала I мкВтхсм", что в рамках наших возможностей предельно уменьшало возможное влияние тестирующего излучения на исследуемый биологический объект. Блок-схема установки приведена на рисунке 2.
Установка обеспечивала модуляционный режим работы. Цикл измерения СОСТОЯЛ из грех периодов: 1) модулятор "I" открыт, модулятор "2" закрыт, на детектор поступает отраженный сигнал; 2) модулятор "1" закрыт, модулятор "2" открыт, на детектор поступает опорный сигнал; 3) оба модулятора открыты, на детектор поступает результат интерференции отраженного и опорного сигналов. С помощью персонального компьютера по оригинальной программе производился расчет компонент комплексной диэлектрической проницаемости но параметрам отраженного, опорного и суммарного сигналов. Для снижения случайной составляющей погрешности в качестве результата одного измерения принимали среднее выборочное по числу отчетов 100. На каждой проверяемой отметке получали не менее трех измерений, которые также усредняли.
Глубина проникновения в кожу излучений частотой в диапазоне 30 -60 ГГц не превышает 0,5 мм, т.о. результаты измерения зависят от характеристик слоя ткани толщиной не более 1 мм, т.е. собственно кожи. Оригинальный макет КВЧ-диэлсктрометра с точностью не хуже 0,2%
Направления поиска препаратов дли местного лечения трофических язв
В процессе заживлении трофических язв отчетливо проявляется единство воспаления, регенерации и фиброза, которые по сущесгву являются неразрывными компонентами целостной тканевой реакции на повреждение (Шехтер А.Б., Серов ВВ.. 1995). Весь пронесе прелставляет собой динамическую саморегулирующуіося систему (рис.3.1).
Заживление трофических язв является сложным многостадийным процессом и происходит в результате совместной деятельности различных типов клеток, которые взаимодействуют друг с другом через цитокины и через молекулы внеклеточного матрикса. Главное требование к местному консервативному лечению состоит в том, что оно должно проводиться в соответствии с различными фазами раневого процесса и способствовать естественному и наиболее благоприятному течению раневого процесса. В какой-то мере за счет использования тех или иных препаратов раневым процессом возможно управлять.
Расширение познаний о закономерностях заживления ял привело к тому, что лечение стали проводить дифференцированно в зависимости от глубины поражения, стадии раневого процесса, локализации поражения и от ряда других факторов. При этом, последовательно используются медикаментозные препараты с различным механизмом действия.
В первую стадию раневого процесса: подавление инфекции в ране; нормализация местного гомеостаза (ликвидация гиперемии, ацидоза, избыточного протеолиза); активация отторжения некротических тканей, адсорбция токсического отделяемого раны, т.е. продуктов микробного и тканевого распада.
Во второй (и третьей) сталинх препараты должны обеспечивать: защиту раны от вторичной контаминации С одновременным подавлением роста в ней «остаточной» микрофлоры; протекторное действие в отношении растущих фануляций, защищая их от механической травмы, высушивания и т.д.; неспецифическую активацию обменных процессов в тканях и улучшение регионального (локального) кровотока; направленную стимуляцию репаративных процессов в ранах
Несмотря на то, что тго задачи были сформулированы для лечения гнойных ран, в основной своей части, они совпадают с таковыми при лечении трофических язв.
В настоящее время среди препаратов для местного лечения язв не существует мазевых препаратов с выраженными противовоспалительными свойствами. В ФГУ ГосНИИ Особо Чистых Биопрепаратов совместно с ООО «РЭСБИО» была разработана новая рецептура мази «Солерм». в состав которой введен мощный антиоксидантний препарат - супероксиддисмутаза. Другой составляющей является - антибактериальное вещество- нано-кластеры серебра.
Выбор супероксиддисмутазы был обусловлен следующими обстоятельствами.
Супероксиддисмутаза (СОД) - это фермент антиокислительной системы организма, который относится к классу метаплопротенноп и катализируег реакцию дисмутации супероксидных радикалов с образованием кислорода и перекиси водорода. Известно, что все организмы, активно использующие кислород воздуха для своей жизнедеятельности, при самой различной патологии испытывают негативные последствия избыточною анормального образования активированных форм кислорода. К ним относятся супероксидный радикал (02 ") гидроксильнын радикал (ОН"), синглетный кислород (О ), перекись водорода (НіСЬ). Формирование свободных радикалов кислорода является одним из основных звеньев патогенеза ряда (если не всех) заболеваний и травм. Среди внутриклеточных антиокислительных ферментов, защищающих клетки от свободных радикалов (каталаза, глутатионпероксидаза. супероксиддисмутаза) ключевым является супероксиддисмутаза, которая удаляет супероксидные радикалы и Предотвращает образование других, более опасных для организма кислородных радикалов. В клетке данный фермент перехватывает супероксиданин-радикал (Ог ")» образующиеся в ходе биологического окисления. Но во внеклеточном пространстве супероксиддисмутазы очень
Поэтому организм оказывается беззащитным перед повреждающим воздействием Ог " - радикалов, когда они образуются в межклеточном пространстве в значительном количестве, как это случается, например, в области воспаления.
Каталитическая функция супероксиддисмутазы - дисмутация супероксидных радикалов, в физиологических условиях протекает в 10ю раз быстрее, чем спонтанная дисмутация О . При этом происходит переводи супероксиданионрадикала в менее опасную перекись водорода.
2(V" + 2Н+ - сол - 02 + H2Oj. Дальнейшее разрешение перекиси водорода происходит под действием катал азы.
В отношении второй компоненты мази «Содерм»» следует отметить следующее. Известно, ЧТО серебро обладает выраженной антибактериальной активностью. Широко известен тот факт, что вода (или другие жидкости) в течение длительного времени сохраняют свои свойства при нахождении в серебряной посуде (или при помещении в сгакан ложечки из этого металла). В таких случаях в жидкости не происходит размножение микроорганизмов. Указанные явления связаны с тем, что кристаллическую решетку металла покидают атомы серебра, которые, находясь в виде суспензии в воде, обеспечивают антибактериальный эффект. Эти атомы находятся в виде небольших скоплений (кластеров), состоящих из разного количества атомов. До недавнего времени получить стабилизированные комплексы нано-кластеров серебра не удавалось. Впервые такие комплексы получил сотрудник НИИ Высокомолекулярных Соединений РАН Заслуженный изобретатель РФ профессор ВВ. Коиейкин. Этот препарат представляет собой стабилизированные поливинлипирролидоном нано-кластеры серебра.
Вместе с тем, «Повиаргол» невозможно ввести в состав гелевой или мазевой рецептуры. Он не стабилен в присутствии солей - сульфатов и хлоридов. Его активность резко снижается при температуре выше ЗСС и
Оценка клинической эффективности лечения ран и трофических язв кожи препаратами «Колладиосорб» и «Ируксол»
Результаты лечения 25 больных с венозными трофическими язвами препаратами «Колладиосорб» и «Ируксол» представлены в табл. 4,1.
Динамический анализ течения заболевания основывался на полуколичественной оценке изменений в состоянии трофических язв при использовании исследуемых препаратов, а также на определении скорости суточного заживления язв по формуле Л.Н.Поповой. В результате анализа установлены следующие закономерности: I. Применение «Колладиосорба» вызывает меньшее количество болезненных ощущений при наложении. Большинство больных болезненных оту щений нс испытывали. 2. «Колладносорб» показал лучшую адгезию ко дну раны по сравнению с мазью «Ируксол». Это связано с тем, что последняя имеет жировую основу. 3. Необходимая кратность перевязок при использовании мази «Ируксол» была выше по сравнению с препаратом «Колладносорб». 4. Оба препарата не оказывают выраженного влияния на рост грануляционной ткани. 5. «Колладносорб», по сравнению с «Ируксолом», более активно стимулирует эпителизацию ран. 6. При применении препарата «Колладносорб» побочных эффектов не отмечено. 7. Поверхность язв, находящаяся под слоем полимсризовавшегося порошка «Колладносорб», не высыхала. Необходимости его замены при каждой перевязке не было. 8. «Колладносорб» обладает способностью к сорбции раневого экссудата. Об этом свидетельствуют быстрое набухание сорбента и некоторое увеличение его объема за счет впитывания раневого экссудата и уменьшение степени отека язвы и окружающих тканях. 9. В случае использования мази «Ируксол» в большинстве случаев также не отмечено ухудшения состояния раны. Вместе с тем, препарат несколько хуже стимулирует рспаратиинме процессы в ране. 10. Скорость суточного заживления ран при лечении препаратом «Колладносорб» превосходит примерно в 2 раза таковую при использовании мази «Ируксол».
Нормальным течением процесса заживления раны МИ. Кузин (1982) считает, когда суточное заживление площади раны составляет 4%. Процентное уменьшение площади язвы за сутки характеризует динамику регенеративных процессов не только в эпителии, покрывающем язву, но и отражает стадийность течения раневого процесса в подлежащих тканях Скорость суточного заживления трофических язв при лечении препаратом «Колладиосорб» по сравнению с мазью «Ируксол» указывает на выраженные преимущества первого.
Определенные различия были отмечены также при анализе мазков-отпечатков раневого отделяемого.
Установлено, что раневой сорбент «Колладиосорб» в значительно большей степени способствует благоприятному течению раневого процесса. У каждого конкретного больного цитологическая картина в ранах имела свои индивидуальные особенности, но направленность процесса была идентичной
Необходимо отметить, что исходное состояние ран при использовании исследуемых препаратов было разным. В связи с этим в табл. 4.2 - 4.4 приводятся данные цитоі-рамм из ран у больных с различным исходным уровнем микробного обсеменения раневых поверхностей.
Клинический пример 1.
Больной С, 67 лет, обратился в клинику с диагнозом: Посттромботическая болезнь нижних конечностей. Хроническая венозная недостаточность III ст. Циркулярная трофическая язва нижней и средней третей правой голени. Предъявлял жалобы на сильные боли в области трофической язвы.
Болен в течение 18 лет, язва голени появилась 10 лет назад. Для лечения трофической язвы ранее использовал следующие мази: «Геоксизон», «Солкосерил», «Левосин», «Фторокорт». В результате проводимого лечения ни разу не удалось добиться полной эпителизации язвенного дефекта.
St. localis: На правой голени имелась циркулярная вялогранулирующая язва со скудным гнойным отделяемым с неправильными краями площадью 760 см . Края раны синюшного цвета, резко уплотнены. Имеется выраженная отечность верхней трети голени (рис. 4.3.).
На фоне компрессионой терапии проводилось очищение язвенного дефекта препаратом «Колладиасорб». Через 10 дней после начала лечения рана очистилась, по периферии появились яркие мелкие кровоточащие грануляции (рис. 4.4.). Проведена пластика раневого дефекта нижней и средней третей правой голени перфорированным кожным лоскутом (рис. 4.5.). Через 7 суток после проведенной пластики произошло приживление кожного трансплантата. Общий срок лечения составил 25 суток (рис. 4.6.).
