Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время рак желудка является одной из главных проблем онкохирургии во всем мире (Давыдов М.И., Тер-Ованесов М.Д., 2000; Crew K.D., Neugut A.I., 2006). Рак желудка – вторая по частоте причина смерти от злокачественных опухолей. К сожалению, в нашей стране большинство больных на момент установления диагноза имеют распространенную стадию. Ранний рак составляет лишь 10% всех новых случаев, а у 64,2 % больных диагностируется III – IV стадии болезни. В итоге 83% больных к моменту выявления заболевания имеют метастазы в регионарных лимфатических узлах, 53,8% погибают в течение 1 года после установления диагноза (Аксель Е. М., и соавт., 2008). Доля умерших от рака желудка составляет около 40% в структуре смертности от злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта. По смертности от рака желудка в ранжированном ряду из 45 стран мира Россия занимает первое место среди лиц обоего пола, второе – Казахстан. Резектабельность рака желудка в Санкт-Петербурге составляет 65,1%, в нашей клинике – 71,7%. В настоящее время надежды на излечение больных раком желудка связаны почти исключительно с возможностью удаления опухоли хирургическим путем, т. е. с возможностью выполнения радикальной операции. Несмотря на значительное количество работ посвященных хирургическому лечению рака желудка, в этой проблеме остается много нерешенных вопросов. Недостаточно разработаны проблемы роли молекулярно-генетических маркеров при хирургическом лечении рака желудка, предоперационной диагностики и достоверного стадирования лимфогенного распространения опухоли. В России лимфодиссекция в объеме D2 признана стандартом при выполнении операций по поводу рака желудка. ( Янкин А. В. 2009). В доступной литературе недостаточно освещены вопросы выполнения лимфодиссекции в объеме D2, причем оперативное вмешательство в этом объеме, является технически сложным, чреватым различного рода осложнениями. При этом общий показатель одногодичной летальности больных со злокачественными опухолями желудка составляет 53,5% (Чиссов В.И., 1995). Пятилетняя выживаемость больных в большинстве стран мира колеблется в пределах 5,5-25%, несмотря на все более широкое внедрение последних достижений науки (Березкин Д.П. с соавт., 1989; Murakami R. et. al., 1990; Nakamura K. et. al., 1992; Tersmette A.S. et. al., 1991). Такие результаты не могут удовлетворить. Таким образом, назрела необходимость исследования путей улучшения результатов хирургического лечения рака желудка.
Цель исследования:
Обосновать, разработать и оценить эффективность методов диагностики и хирургического лечения, направленных на улучшение результатов лечения больных раком желудка.
Задачи исследования:
Оценить роль мутаций (полиморфизма) гена, кодирующего структуру белка коннексина 26 в диагностике и хирургическом лечении рака желудка.
Оценить значение особенностей клинического течения заболевания при разных его формах. Установить диагностическую ценность клинических синдромов.
Оценить чувствительность, специфичность и точность современных методов лучевой диагностики рака желудка.
Разработать и определить эффективность метода интраоперационного картирования лимфатических путей при хирургических вмешательствах по поводу рака желудка для совершенствования стадирования рака желудка.
Оценить чувствительность и специфичность иммуногистохимического исследования в диагностике лимфогенного метастазирования рака желудка.
Обосновать принципы хирургического лечения больных раком желудка в свете полученных результатов исследования.
Научная новизна:
Выявлена связь между мутациями (полиморфизмами) гена, кодирующего структуру белка-коннексина 26 и риском возникновения, а также течением рака желудка. Частота изменений этого гена у больных раком желудка составила 10,7%, при этом в группе сравнения изменения отсутствовали.
Установлено, что чувствительность и специфичность мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) с контрастированием сосудистыми контрастами в предоперационной диагностике лимфогенного метастазирования при раке желудка составляет соответственно 68,8% и 66,7% (использована собственная методика интраоперационного картирования лимфатических путей для повышения достоверности стадирования).
Установлено, что чувствительность и специфичность магнитно- резонансной томографии (МРТ) с контрастированием Примавистом в предоперационной диагностике лимфогенного метастазирования при раке желудка составляет соответственно 75% и 83,3% (использована собственная методика интраоперационного картирования лимфатических путей для повышения достоверности стадирования).
Разработана оптимальная технология интраоперационного картирования лимфатических путей лимфотропным красителем, не являющимся лекарственным препаратом – 1% раствором Лимфазурина.
В ходе клинического применения разработанной методики интраоперационного картирования лимфатических путей определена общая эффективность использования методики «сигнального» лимфатического узла при раке желудка.
Установлено, что применение разработанной методики интраоперационного картирования лимфатических путей позволяет повысить достоверность стадирования рака желудка по критерию pN классификации TNM.
Практическая значимость:
Разработаны рекомендации по использованию нового молекулярно-генетического маркера – коннексина 26 для выявления предрасположенности к раку желудка и коррекции хирургической тактики. Разработаны рекомендации по выбору современных методов диагностики для предоперационной оценки лимфогенного метастазирования. Разработана технология интраоперационного картирования лимфатических путей при операциях по поводу рака желудка, облегчающая выполнение лимфодиссекции и позволяющая достоверно повысить точность стадирования при этом заболевании.
Основные положения, выносимые на защиту:
В современных условиях ранняя диагностика рака желудка невозможна без учета наследственных (генетических) факторов. Обнаруженным при исследовании специфическим маркером предрасположенности к злокачественному росту в желудке является ген коннексина 26. Определенные варианты полиморфизма этого гена втречаются более, чем у 10% больных раком желудка (что в несколько раз превышает среднюю их частоту в популяции) и могут быть использованы как для выделения группы риска, так и для прогноза варианта клинического течения заболевания.
Сохраняющееся несовершенство методов диагностики рака желудка в дооперационном периоде относительно выявления лимфогенного распространения опухоли приводит к неверному дооперационному стадированию заболевания и к ошибкам в выборе хирургической тактики. В связи с этим, необходимо использование дополнительных методов диагностики: МСКТ и МРТ с контрастированием до операции, а также разработанного нами нового интраоперационного метода визуализации путей лимфооттока – картирования и определения «сторожевого» лимфатического узла.
Интраоперационное картирование путей лимфооттока является эффективным методом выявления «сигнального» лимфатического узла при раке желудка. Хотя его выявление не может служить достоверным маркером наличия лимфогенного метастазирования при раке желудка, но оно позволяет повысить точность стадирования опухоли и выполнить адекватную лимфодиссекцию.Объем лимфодиссекции определяется на основании дооперационного и интраоперационного стадирования заболевания, наиболее важными элементами которого являются морфологическое исследование опухоли, ее локализация, данные интраоперационного картирования. Стандартный объем вмешательства должен включать все лимфатические узлы второго этапа метастазирования, то есть соответствовать объему лимфодиссекции D2.
Личный вклад автора в проведение исследования:
Автор руководил рабочей группой по разработке проблемы на кафедре. Под его руководством и при непосредственном участии проводились все экспериментальные и клинические исследования, планирование, формирование рабочих гипотез, разработка учетных статистических документов, обобщение и анализ результатов. В качестве хирурга участвовал в большинстве выполненных оперативных вмешательств (исключая ретроспективную часть исследования).
Апробация результатов работы:
Основные результаты, изложенные в работе были представлены на IX-ом Всероссийском слете студентов, аспирантов и молодых ученых – лауреатов конкурса «Ползуновские гранты» (г. Сочи, Россия, 6-10 сентября 2004); I-ой Российско-американской конференции «Биотехнология и онкология» (г. Санкт-Петербург, Россия, 29-31 мая, 2005 г.); конференции молодых ученых «Современные методы диагностики и лечения заболеваний в клинике и эксперименте» (г. Москва, Россия, 2005); Международном симпозиуме по щелевым контактам (г. Вистлер, Канада, 2005); Конференции МАПО «Актуальные вопросы абдоминальной онкологии» (г. Санкт-Петербург, Россия, 2005); на V научно-практической конференции хирургов Северо-Запада России (г. Петрозаводск, Россия, 6-8 сентября, 2007); научно-практической конференции, посвященной 70-летию академика РАМН профессора Н.А.Яицкого. «Достижения и перспективы хирургии в СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова». (г. Санкт-Петербург, Россия, 2008); научно-практической конференции, посвященной 80-летию со дня рождения профессора А.И.Горбашко (г. Санкт-Петербург, Россия, 2008); всероссийской конференции, посвященной 100 – летию со дня рождения профессора А.А. Русанова « Актуальные вопросы хирургической гастроэнтерологии.» ( г. Санкт – Петербург, Россия, 17 декабря 2009). Работа была поддержана грантом Международного Агентства по Исследованию Рака (МАИР, г. Лион, Франция) и грантом Центра инновационных технологий «Фонд ТВН» (г. СПб, Россия). Апробация диссертации также проведена на совместном заседании проблемной комиссии №6 “Хирургия и онкология” и кафедры факультетской хирургии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова 17 декабря 2010 года.
Публикации:
По теме диссертации опубликовано 25 научных работ, в том числе 1 монография и 9 работ в изданиях рекомендованных ВАК РФ.
Внедрение результатов работы в практику:
Полученные результаты были внедрены в научно-исследовательский процесс в отделе молекулярно-генетических технологий Научно-исследовательского центра Санкт-Петербургского Государственного медицинского Университета имени академика И.П.Павлова (Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8). Научные и практические рекомендации внедрены и используются в лечебной, научной и учебной работе на кафедре и в клинике факультетской хирургии ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Минздравсоцразвития РФ (Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8).
Связь с планом научных исследований:
Работа выполнена в соответствии с планом научных исследований СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова в рамках отраслевой программы «Разработка и совершенствование методов профилактики, диагностики и лечения хирургических заболеваний с использованием новых медицинских технологий». Договор № 031/081/001 от 08.08.2001.
Объем и структура работы:
