Введение к работе
Актуальность проблемы
Рост заболеваемости острым некротическим панкреатитом за последнее десятилетие, трудоспособый возраст большинства пациентов, длительность лечения и большие экономические затраты на его проведение, показатели летальности до 20-45% - все это свидетельствует о высокой социальной, медицинской и экономической значимости изучаемого заболевания [Савельев B.C. и соавт., 2001; Гостищев В.К., Глушко В.А., 2003; Ермолов А.С. и соавт., 2003; Багненко С.Ф. и соавт., 2004; Брискин Б.С., Дибиров М.Д. и соавт., 2007; Buter A. et al., 2002;. Johnson C.D., Abu-Hilal M., 2004].
Анализ результатов рандомизированных клинических испытаний и мета-анализов, проведенных за последние 15-20 лет, показывает, что эффективность многих методов лечения больных с панкреонекрозом дискуссионна. Например, в ряде исследований [Uhl W. et al., 1999; Buchler M. et al., 1993] констатировано отсутствие улучшения исхода заболевания при использовании антисекреторной и антиферментной терапии. Подвергнута сомнению необходимость антибиотикопрофилактики [Isenmann R., et al., 2004; Dellinger E.P. et al., 2007]. Противоречивы свидетельства об эффективности ранней нутриционной поддержки в сравнении с традиционным голодом [Meier R., Sobotka L., 2003; Petrov M.S. et al., 2008]. Дискутабелен выбор метода питания: полного парэнтерального или энтерального [Olah A. et al., 2002; Al-Omran M. et al., 2003;. Marik P.E., Zaloga G.P., 2004; Cao Y. et al., 2008; Petrov M.S. et al., 2008]. Ни одного источника литературы, в котором у больных с панкреонекрозом оценивалась эффективность ГБО-терапии и методов экстракорпоральной детоксикации, на основе исследований 1-2 уровня доказательности нами не обнаружено. Результаты ретроспективных исследований противоречивы. Насколько малоинвазивные УЗИ-контролируемые вмешательства и лапароскопические санации способны заменить традиционные полостные? Анализ литературы свидетельствует об ограниченности рандомизированных исследований по данной проблеме и отсутствии однозначного ответа на этот вопрос [Zerem E. et al., 2009; Ai X. et al., 2009].
Все вышесказанное свидетельствует о сложности патогенеза и тяжести изучаемой патологии. Кроме того, противоречивые результаты наивысших по доказательности клинических исследований по оценке эффективности методов лечения больных с панкреонекрозом ставят под вопрос адекватность методологии этих исследований.
Принципиальным моментом рандомизированных испытаний является выравнивание исследуемых групп по всем потенциально влияющим на конечные результаты лечения параметрам (параметрам тяжести состояния и лечения), кроме одного, изучаемого. Различия результатов лечения оцениваются методами одномерного статистического анализа [Реброва О.Ю., 2006; Dawson B., Trapp G., 2004]. Данная методология исследований является в соответствии с принципами доказательной медицины самой передовой [Марцевич С.Ю. и соавт. 2009].
Рисунок 1. Методология одномерного статистического анализа
Однако анализ литературы, касающейся принципов проведения статистического анализа, свидетельствует о ряде недостатков вышеуказанной методологии. Изучение изолированной связи между явлениями (рис. 1) основывается на допущении, что изменение характеристик одной структуры зависит только от изменения характеристик другой, а остальные остаются неизменными [Славин, М.Б. 1989].
Рисунок 2. Факторные влияния на исход заболевания
Однако вариабельная тяжесть состояния пациентов с панкреонекрозом, многокомпонентное лечение не позволяют рандомизировать группы таким образом, чтобы полностью устранить различия во влиянии на результаты лечения всех возможных предикторов, кроме одного. На практике клиническая ситуация выглядит чаще так, как отражено на рисунке 2: на исход заболевания одновременно действует множество параметров лечения, между ними существуют взаимные влияния. Общий эффект от нескольких факторов может превышать их индивидуальную сумму [Боженко В.К., Сотников В.М., 2006]. Кроме того, исход заболевания зависит еще и от параметров, которые нам неизвестны. Они относятся к физиологическому (патофизиологическому) состоянию организма, определяют конкретное проявление болезни в ответ на воздействие этиологического фактора.
Применяемый в подавляющем большинстве рандомизированных испытаний одномерный статистический анализ не в состоянии учитывать взаимные влияния нескольких параметров, а также влияние неизвестных факторов на исход заболевания. Вероятно, поэтому результаты оценки эффективности методов лечения больных с панкреонекрозом так противоречивы.
Преодоление указанной проблемы возможно при использовании системного анализа. Таковым считается разложение сложной системы на части, подсистемы, обладающие своими функциональными особенностями, и определение с помощью методов многомерного статистического моделирования у этих подсистем причинно-следственных связей между элементами воздействия на систему/подсистему и результатами функционирования системы/подсистемы [Гайдерс М.А., 2004; Халафян А.А., 2008].
Совокупность вышеизложенных проблем лечения больных с острым некротическим панкреатитом явилась обоснованием проведения настоящего исследования.
Цель исследования – на основе системного анализа выработать дифференцированный научно-обоснованный подход к лечению больных с панкреонекрозом, позволяющий улучшить исход заболевания.
Задачи исследования
-
Оценить клиническую эффективность современных методов лечения больных с панкреонекрозом.
-
Определить эффективность современных методов лечения больных с панкреонекрозом при прогнозируемом легком (менее 9 баллов по APACHE-2) течении заболевания.
-
Определить эффективность современных методов лечения больных с панкреонекрозом при прогнозируемом тяжелом (9 баллов и более по APACHE-2) течении заболевания.
-
Выявить методы консервативного лечения, наиболее значимо влияющие на снижение летальности у больных с прогностически легким и тяжелым течением некротического панкреатита.
-
Определить методы хирургического лечения, оказывающие приоритетное влияние на снижение летальности у больных с прогностически легким и тяжелым течением некротического панкреатита в стерильной стадии заболевания.
-
Определить методы хирургического лечения, наиболее существенно влияющие на снижение летальности у больных с прогностически легким и тяжелым течением некротического панкреатита в стадии гнойных осложнений.
-
Определить факторы повышенной вероятности осложненного течения и летального исхода у больных с прогнозируемым легким течением панкреонекроза.
-
Выработать тактику лечения при наличии факторов риска повышенной вероятности летального исхода у пациентов с прогностически легким течением панкреонекроза.
-
Создать лечебно-диагностический алгоритм для больных с панкреонекрозом.
Научная новизна
-
Впервые на основе системного анализа установлено, что в зависимости от тяжести состояния по шкале APACHE-2 пациенты с панкреонекрозом дифференцированно реагируют на лечебные воздействия. Оценка результатов применения методов лечения на общей массе больных с панкреонекрозом не вполне корректна.
-
Выявлено, что современные принципы консервативного лечения наиболее эффективны у пациентов с прогнозируемым тяжелым течением панкреонекроза, которым статистически значимо снижают летальность и изменяют функцию выживаемости с увеличением времени их жизни.
-
Методами многомерного статистического анализа выявлено, что на улучшение результатов лечения пациентов с прогнозируемым тяжелым течением панкреонекроза наибольшее влияние оказывает совокупное воздействие следующих консервативных методов: панкреотропных антибиотиков в стадии стерильного некроза, антисекреторной терапии, ранней нутриционной поддержки, методов ГБО-терапии и экстракорпоральной детоксикации. Применение антиферментной терапии, варианты антипротеазных препаратов, сроки их назначения от начала заболевания, длительность использования не оказывают достоверного влияния на исход заболевания.
-
Ранние санационные лапаротомии без радикальных некрэктомий поджелудочной железы при клинической картине ферментативного перитонита, в сравнении с лапароскопическими санациями, достоверно не ухудшают исход заболевания пациентов как с изначально тяжелым, так и легким течением панкреонекроза.
-
При гнойных осложнениях малоинвазивные УЗИ-контролируемые перкутанные дренирования могут быть эффективны только при локальных жидкостных скоплениях. При распространенных гнойно-некротических забрюшинных процессах и неэффективности УЗИ-контролируемого дренирования локальных инфицированных образований практически безальтернативным является полостное вмешательство с адекватной некрэктомией и дренированием забрюшинного пространства закрытым или открытым способом.
-
Впервые методом статистического моделирования установлены факторы повышенной вероятности летального исхода у больных с прогностически легким течением панкреонекроза. Ими явились температура тела менее 36,6 0С, лейкоцитоз более 18 тыс х 109/л, лимфопения менее 10%, гипопротеинемия менее 60 г\л.
-
Методами системного анализа определены особенности консервативной тактики комплексного лечения больных с панкреонекрозом. При прогнозируемом тяжелом течении панкреонекроза, а также легком течении с выявленными факторами риска высокой вероятности летального исхода в лечебном комплексе необходимо применять панкреотропную антибиотикопрофилактику, антисекреторную терапию, раннюю нутриционную поддержку, ГБО-терапию и экстракорпоральную детоксикацию. При отсутствии указанных факторов у больных с прогностически легким течением необходимо раннее от начала заболевания назначение антибиотикопрофилактики и антисекреторной терапии. Выбор препарата при этом не играет определяющей роли.
Практическая значимость работы
-
Выявлены методы консервативного лечения, наиболее существенно улучшающие исход заболевания пациентов с прогнозируемым тяжелым течением некротического панкреатита. Ими являются антибиотикопрофилактика карбопенемами и фторхинолонами, антисекреторная терапия октреотидом или квамателом, ранняя нутриционная поддержка парентеральным или смешанным питанием, ГБО-терапия и экстракорпоральная детоксикация.
-
Выявлены факторы консервативного лечения, существенно улучшающие результаты лечения больных с прогнозируемым легким течением некротического панкреатита - раннее от начала заболевания назначение антибиотикопрофилактики и антисекреторной терапии.
-
Сформулированы тактические подходы к хирургическим методам лечения ферментативного перитонита. В этих случаях показана лапароскопическая санация. При невозможности ее проведения или недостаточной диагностической точности необходимо выполнение санационной лапаротомии без радикального удаления некротических тканей.
-
Определены показания к выполнению малоинвазивных УЗИ-контролируемых дренирований. Они должны проводиться при локальных инфицированных жидкостных процессах. В случае неэффективности или невозможности выполнения перкутанного дренирования показано полостное вмешательство с адекватной некрэктомией и санацией очага.
-
Сформулирована тактика хирургического лечения при распространенных некротических процессах – полостное вмешательство с адекватной некрэктомией и дренированием забрюшинного пространства открытым или закрытым способом.
-
Определены факторы риска повышенной вероятности летального исхода у больных с прогностически легким течением панкреонекроза. Ими являются температура тела менее 36,60С; лейкоцитоз более 18 тыс х 109/л, лимфопения менее 10%, гипопротеинемия менее 60 г\л.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Оценка эффективности современных принципов лечения, проводимая на общей совокупности больных с некротическим панкреатитом, выявляет достоверное улучшение показателей органной дисфункции по шкале APACHE-2 в первые две недели от начала лечения, изменение функции выживаемости с увеличением времени жизни больных. Однако не происходит снижения количества гнойных осложнений, частоты развития синдрома полиорганной недостаточности и летальности.
-
При лечении легких форм панкреонекроза (менее 9 баллов по APACHE-2) современные методы лечения не способствуют достоверному снижению частоты развития синдрома полиорганной недостаточности, гнойных осложнений и изменению функции выживаемости с увеличением времени жизни пациентов. Наблюдаемое снижение летальности с 16% до 13% также не является статистически достоверным.
-
Современные методы лечения наиболее эффективны у категории больных с прогнозируемым тяжелым течением заболевания (9 и более баллов по APACHE-2), у которых достоверно снижают летальность с 72% до 50% и изменяют функцию выживаемости с увеличением времени жизни пациентов.
-
На улучшение конечных результатов лечения больных с прогнозируемым тяжелым течением панкреонекроза наиболее значимо влияет совокупное назначение следующих методов консервативного лечения: панкреотропной антибиотикопрофилактики карбопенемами или фторхинолонами, антисекреторной терапии, ранней нутриционной поддержки, ГБО-терапии и экстракорпоральной детоксикации. У пациентов с прогнозируемым легким течением заболевания наибольшее влияние на исход заболевания оказывают раннее от начала заболевания назначение антибактериальной профилактики и антисекреторной терапии. При этом выбор препаратов не имеет определяющего значения.
-
В стерильной стадии заболевания у прогностически легких и тяжелых пациентов с клиникой ферментативного перитонита ранние полостные санационные хирургические вмешательства без радикальных некрэктомий и санационные лапароскопии не имеют отличий во влиянии на исход заболевания. При гнойных осложнениях малоинвазивные УЗИ-контролируемые дренирования могут быть эффективны только при локальных жидкостных скоплениях, поэтому чаще применимы при прогностически легком течении заболевания. При распространенных гнойно-некротических забрюшинных процессах и неэффективности УЗИ-контролируемого дренирования локальных инфицированных образований безальтернативным методом является полостное вмешательство с адекватной некрэктомией и дренированием забрюшинного пространства закрытым или открытым способом. Они позволяют выжить 38,3% пациентов с гнойными осложнениями при прогностически тяжелом течении заболевания (при гнойно-некротических флегмонах - 33,3%, абсцессах - 54,5%) и 68,4% пациентов при прогностически легком течении заболевания (при гнойно-некротических флегмонах – 52,2%, абсцессах – 78,4%).
-
У больных с прогнозируемым легким течением панкреонекроза вероятность летального исхода увеличивается при наличии следующих факторов: температура тела менее 36,60С, лейкоцитоз более 18 тыс х 109/л, лимфопения менее 10%, гипопротеинемия менее 60 г\л.
-
В комплексном лечении больных с прогнозируемым тяжелым течением некротического панкреатита обязательно должны назначаться антибиотики групп карбопенемов или фторхинолонов, антисекреторная терапия октреотидом или квамателом, ранняя нутриционная поддержка парэнтерально и энтерально, ГБО-терапия и экстракорпоральная детоксикация, а также, по показаниям, методы хирургического лечения. В лечении больных с прогнозируемыми легкими формами заболевания использование этих методов должно быть обязательным при наличии факторов риска повышенной вероятности летального исхода. При отсутствии этих факторов необходимо раннее от начала заболевания назначение антибиотикопрофилактики без учета панкреотропности препаратов и назначение антисекреторной терапии, а также, по показаниям, хирургические методы.
Апробация диссертации и публикации
Основные положения работы доложены и обсуждены на Юбилейной конференции «Современные технологии работы многопрофильного детского стационара» (Липецк, 2003); Втором съезде анестезиологов-реаниматологов Центрального Федерального Округа (Москва, 2005); Второй научной конференции «Системный анализ в медицине» (Благовещенск, 2008); Пятидесятой научно-практической конференции, посвященной 60-летнему юбилею Ярославской областной клинической больницы (Ярославль, 2008); Научно-практической конференция хирургов Центрального федерального округа Российской Федерации (Ярославль, 2008); IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2009); IX межрегиональной конференции с международным участием «Парэнтеральное и энтеральное питание» (Петрозаводск, 2009).
Основные положения диссертации отражены в 20 печатных работах, в том числе в 10 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов докторских диссертационных работ.
Внедрение результатов в практическое здравоохранение
-
Лечебно-диагностический алгоритм комплексного лечения больных с панкреонекрозом в зависимости от тяжести их состояния используется в работе 19-го и 8-го хирургических отделений Ярославской областной клинической больницы, хирургических отделениях городской больницы №1 города Рыбинска и центральной районной больницы города Углича. На основе указанного алгоритма производится первичная сортировка пациентов в лечебных учреждениях области работниками центра медицины катастроф, что позволяет своевременно госпитализировать в областной центр больных с тяжелыми формами заболевания и успешно лечить в районных больницах с более легким течением. Полученные результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре хирургии Факультета последипломного образования Ярославской государственной медицинской академии.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 263-х страницах машинописного текста и 99-и страницах приложения. Текст диссертации состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа иллюстрирована 64 таблицами и 94 рисунками. Библиографический указатель включает 287 источников, из них 54 отечественных и 233 зарубежных. Приложение содержит таблицы с показателями нормальности распределения значений количественных признаков, описательной статистики, частот качественных признаков, критериев, определяющих различия признаков, а также показатели функции выживания и прогностических моделей оценки влияния изменений признаков на исход заболевания.
Работа выполнена на кафедре хирургии факультета последипломного образования (зав. кафедрой – Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Т.Ф. Петренко) Ярославской государственной медицинской академии (ректор – Заслуженный работник высшей школы РФ, доктор медицинских наук, профессор А.В. Павлов), на базе Ярославской областной клинической больницы (главный врач – Заслуженный врач РФ, кандидат медицинских наук О.П. Белокопытов).
