Введение к работе
Актуальность, темы: Тиопроизводные пуриновых нуклеозидов и их аналогов являются перспективным классом биологически активных соединений. 8-Тиогуанозин и 8-тиоинозин проявляют сильные иммуномодулирующие свойства, 8-алкилтиоаденозины обладают противовоспалительным > действием.-. 6-Тиопурнновые нуклеозиды и пуриновые основания широко применяются в медицине для лечения лейкозов и других онкологических заболеваний. Нашли клиническое применение производные и аналоги Б-аденозшшетионина и: S-аденозилгомоцисгеина. 5'-Дезокси-5'-алкилтиопроизводные аденозина обладают противовирусными свойствами.
Такое широкое использование тиопронзводных пуриновых нуклеозидов стимулирует поиск новых методов их синтеза, которые были бы эффективными и сравнительно легко технологически реализуемыми. Известные же методы часто отличаются низкой эффективностью, технологической сложностью, токсичностью используемых реагентов и побочных продуктов.
Цель работы: состояла в разработке эффективного, легко технологически, реализуемого и экологически чистого метода тиолирования нуклеозидов, в изучении реакции разных галогенпроизводных пуриновых нуклеозидов и их аналогов с тиосульфатом натрия в водной среде, в идентификации вновь полученных продуктов, в разработке препаративных методов их получения и в изучении их биологической активности.
Научная новизна. Впервые систематически изучена реакция тиолирования: различных галогенпроизводных пуриновых нуклеозидов и их ациклических аналогов действием тиосульфата натрия, исследованы условия проведения реакции. Вьшвлен катализатор процесса тиолирования 8-бромпуриновых нуклеозидов тиосульфатом натрия . - хлорид алюминия. Установлено, что некоторые впервые синтезированные вещества обладают выраженной биологической активностью.
"Практическая ценность. Впервые разработан эффективный, простой, технологически легко реализуемый и экологически чистый способ тиолирования 8- и (э-галогенпроизводньж пуринов, пуриннуклеозидов и их ациклических аналогов из их 8- и 6-галогенопроизводньж действием тиосульфата натрия в кипящей воде. Вьшвлен оптимальный катализатор процесса — хлорид алюминия. Разработаны препаративные методы синтеза 8- и 6-тиопроизводньж пуринов, пуриннуклеозидов и их ациклических аналогов.
* Изучено взаимодействие 2-бромэтшшуринов и 2-бромэтил-8-бромпуринов с тиосульфатом натрия в кипящей воде и влияние присутствия катализатора на ход реакции. В результате впервые получены 2-(пуринил)этилтиосульфаты и их 8-бром- и 8-тиопроизводные, из которьж получены соответствующие дитиолаты. Ди(8-бромаденинил-9,9,-эгил)дитиолат показал выраженную противоопухолевую активность, сравнимую с активностью известного противолейкозного препарата 6-тиогуанина.
Впервые изучена реакция тиолирования 2'-, 3'- и 5'-хлор-2'-, 3'- и 5'-дезоксипуриннуклеозидов кипящим водным раствором тиосульфата натрия и установлена зависимость строения получающегося продукта от природы исходного нуклеозн-да и концентрации реагентов. В результате впервые получены 5'-дезоксипуриннуклеозид-5*-тиосульфаты и их 8-бром- и 8-тиопроизводные.
Впервые синтезирован ациклический аналог известного сердечно-сосудистого лекарственного средства N-этиламида аденозин-5*-карбоновой кислоты (NECA) - N-этиламид аденинил-9-мегоксиуксусной кислоты, а также его 8-бром- и 8-тиопроизводные. Ациклические аналоги NECA показали существенное преимущество по отношению к NECA по повышению выживаемости животных в экстремальных ус-
ловиях. Способ их синтеза и результаты исследования их биологической активности защищены авторским свидетельством.
В процессе изучения реакции тиолирования пуринов, пуриновых нуклеозидов и их ациклических аналогов и разработки препаративных методов их получения впервые были синтезированы и идентифицированы 45 неизвестных ранее химических соединений.
Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на V Всесоюзной конференции «Методы получения и анализа биохимических препаратов», на V Конференции молодых ученых соцстран по биоорганической химии и на VIII Конференции молодых ученых по органической и биоорганической химии.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 работ.
Объем работы. Диссертационная работа изложена на 136 страницах, содержит 27 схем, 35 таблиц, 2 рисунка. Она состоит из введения, литературного обзора «Синтез и биологические свойства тиопроизводных пуринов и пуриннуклеозидов», обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (434 ссылки на литературные источники).
