Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
1.1 Современные данные об эпидемиологии и этиопатогенезе онихомикозов 12
1.2 Анатомо-физиологические особенности области ногтя 28
1.3 Психовегетативные расстройства в патогенезе заболеваний кожи 38
1.4 Вегетативное обеспечение микроциркуляции и его нарушения 44
1.5 Современные методы лечения онихомикозов 51
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследований 59
2.1 Общая характеристика обследуемых больных онихомикозами 59
2.2 Методы исследования 60
2.2.1 Методы оценки психологического статуса 62
2.2.2 Методы оценки функционального состояния вегетативной нервной системы 65
2.2.3 Методы исследования параметров микроциркуляции 69
2.2.4 Методы статистической обработки полученных данных 72
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 73
3.1 Статистический анализ заболеваемости больных онихомикозами.. 73
3.2 Результаты исследования психологического статуса
бол&ных онихомикозами 79
3.3 Результаты исследования функционального состояния вегетативной нервной системы больных онихомикозами 82
3.4 Результаты исследования микроциркуляции области ногтя у больных онихомикозами 86
ГЛАВА 4. Результаты применения комплексной патогенетической терапии и оценка ее эффективности у больных онихомикозами ...101
4.1 Динамика показателей психологического статуса больных онихомикозами при комплексной патогенетической терапии 104
4.2 Динамика показателей функционального состояния ВНС при комплексной патогенетической терапии 107
4.3 Динамика показателей микроциркуляции при комплексной патогенетической терапии 109
4.4 Оценка эффективности комплексной патогенетической терапии онихомикозов 112
Заключение 116
Выводы 124
Практические рекомендации 126
Список литературы
- Психовегетативные расстройства в патогенезе заболеваний кожи
- Методы оценки функционального состояния вегетативной нервной системы
- Результаты исследования функционального состояния вегетативной нервной системы больных онихомикозами
- Динамика показателей микроциркуляции при комплексной патогенетической терапии
Психовегетативные расстройства в патогенезе заболеваний кожи
Goettmann-Bonvallot S. (2003, Paris, France) приводит феноменологическую клиническую классификацию онихомикозов по признаку характера проникновения патогена в ноготь: дерматофиты (особенно Trichophyton rubrum) и Scytalidium в тропиках (Sc. hyalium, Sc. dimidiatum) - наиболее частые патогенны при онихомикозах. Прогрессирование дистально-латерального, желтоватого, крошащегося подногтевого гиперкератоза происходит совместно с образованием характерных подногтевых продольных полос прорастания и (или) зон ксантонихий или лейконихий (иногда пигментированных вследствие присутствия Trichophyton rubrum nigricans или Scopulariopsis brevicaulis) быстро приводит к онихолизу, позже - к тотальной дистрофии ногтевой пластинки. Сопутствующая паронихия чаще всего вызвана скиталидиазом. Candida sp. (tropicalis, parapsilosis) и плесени (Aspergillus sp., Fusarium sp., Acremonium sp., Penicillium sp., Scopulariopsis brevicaulis), наоборот, обычно колонизируют уже предсуществующий онихо-лиз. На пальцах рук кандидозная колонизация предсуществующего онихолиза бывает много чаще, чем первичное поражение дерматофитами или Scytalidium. У иммунодепрессивных субъектов часто наблюдается первичный проксимальный подногтевой онихомикоз без паронихии, чаще вызванный Trichophyton rubrum. Проксимальное поражение в сочетании с проксимальной лейконихией и паронихией чаще вызывает Fusarium. Онихомикоз часто осложняется паронихией вследствие колонизации Candida у пациентов с нару 17 шением периферического кровообращения и иммунодепрессией. Поверхностный онихомикоз, чаще в форме поверхностной лейконихии большого пальца, вызывается преимущественно Trichophyton interdigitale, реже richophyton rubrum (дети, иммуносупрессированные пациенты), изредка — Candida (дети). Endonyx - онихомикоз развивается при инвазии патогена через всю толщу ногтя (молочная лейконихия без подногтевого гиперкератоза). Здесь абсолютный лидер - Trichopnyton violaceum. Но даже, если клинические признаки онихомикоза вполне убедительны в отношении определения вероятного патогена, лабораторное микологическое исследование должно быть проведено непременно - для подтверждения диагноза и идентификации возбудителя до начала терапии.
В целом, нельзяне согласиться с французским исследователем, указывающего на несомненные самостоятельные патогенные свойства грибов рода Candida при онихомикозах. Ранее ленинградская, академическая дерматологическая школа довольно резко отвергала саму возможность первичного поражения ногтей дрожжеподобными грибами. Однако, результаты исследований, проведенных в наших же широтах (Эстония, Финляндия) свидетельствуют о такой возможности. Аналогичные сведения получены и в настоящем исследовании-.
Как показало исследование Harvey С.К. и Richardson А. (2000), большое значение для верной клиничиской оценки заболевания, патогенных свойств выделенных возбудителей и правильного лечения имеет способ взятия материала для исследования. Забор производился из ногтевой пластинки, подногтевого материала (subungual debris) и из ногтевого ложа. Культуры, полученные из подногтевого материала чаще были позитивны на дерматофиты, не-дерматофитные плесневые грибы и дрожжи, чем взятые иным способом.
В исследовании Jennings М.В. et al. (2003), ложноотрицательные результаты при культуральном методе диагностики достигали 44%. В исследовании Scherer W.P. et al. (2002), наоборот, лишь 50% позитивных культуральных тестов (dermatophyte test medium cultures) были подтверждены лабораторно-микроскопическим исследованием с применением флюоресцентного КОН.
Loo D.S. (2003) рекомендует использовать для микроскопии взятого материала 20% КОН с добавлением димексида, обязательно в комбинации с культуральным методом (DTM — dermatophite test medium).
Reisberger E.M. et al. (Германия, 2003) предложили более надежный скрининговый тест для определения дерматофитной инфекции ногтей, поскольку традиционные методы диагностики - микроскопия соскоба с гидро-ксидом калия и культуральный метод — дают не менее 30% ложноотрицатель-ных результатов. Материал ногтей от 350 пациентов с заподозренным онихо-, микозом был исследован в препарате с КОН (А), культурально с использованием агара Киммига с циклогексимидом и без него (В). Также было проведено исследование Шифф-окрашеиного препарата того же материала из клип-пированных ногтей (С).
При помощи традиционных методов было выявлено 156 (А) и 100 (В) случаев онихомикоза. Окрашивание по Шиффу (PAS-staining) выявило 182 случая онихомикозов, показав статистически более высокую надежность диагностики (р 0,05). С другой староны, данная методика не дает возможности точного определения специфического патогена и его жизнеспособности, что делает необходимым использование и культурального метода диагностики.
С другой стороны, Saez de Ocariz MM et al (2001) указывает на низкую чувствительность (62%), но высокую специфичность (100%) в определении грибкового поражения ногтей при помощи гистологического исследования.
Гистопатология онихомикозов имеет свои немаловажные особенности по сравнению с микозами гладкой кожи, определяющие формирование принципов наружной и системной их терапии, поэтому не может быть опущена к рассмотрению.
Методы оценки функционального состояния вегетативной нервной системы
Соответствующая норме концентрация эндорфино в в плазме крови большинством исследователей рассматривается как интегральный критерий функционального состояния системы эндогенных опиатов и вегетативной нервной системы в целом [2, 7, 39,48, 60, 137, 142,181, 183, 200].
В настоящее время известно известно, что опиатные рецепторы расположены в синапсах (зоне переключения импульса) разнообразных типов: аце-тилхолиновых, адреналовых, дофаминовых, ГАМК и др. [33, 54, 180, 190]. Это значит, что эндорфины осуществляют регуляцию "второго уровня", модулируя деятельность регуляторных систем. По современным данным, они осуществляют контроль над всеми регуляторными системами организма.
Недостаточность эндорфинов имеет место при хронических заболеваниях, последствиях стресса острого стресса, хроническом дезадаптационном стрессе, депрессии, синдроме хронической усталости. Мощный выброс эндорфинов в кровеносное русло происходит при остром стрессе, травме, приеме наркотических средств.
И хотя это только небольшая часть изученных нейромедиаторов, в том числе и имеющих рецепторное представительство в коже, опиоидные нейро-пептиды, без сомнения, играют чрезвычайно важную роль как в центральных представительствах вегетативной нервной системы - лимбической системе и ряде ядер гипоталамуса, так и в регуляции деятельности сегментарных аппаратов ВНС на уровне синапсов. Опиоидные нейропептиды продуцируются и непосредственно в дерме, иммунокомпетентными клетками: макрофагами, лимфоцитами, плазмоцитами, регулируя не только местную ноцицепцию, но и ангиотрофические функции. Их обнаруживают и непосредственно в нервных окончанииях. Поэтому представляется логичным и оправданным говорить о расстройстве вегетативной регуляции, основываясь в том числе и на факте снижения уровня р-эндорфинов в сыворотке крови. Характеристика центральных представительств вегетативной нервной системы (ВНС) оценивалась по уровню опиоидных нейропептидов и их корреляции с психоэмоциональными нарушениями..
Содержание нейропептидов, в частности, бета-эндорфина в плазме крови, определялось радиоиммунологическим методом по методике Childers S. (1997) с помощью набора стандартных сывороток фирмы "IMMUNO CORPORATION" (США).
Функциональное состояние сегментарного (периферического) отдела вегетативной нервной системы, степень выраженности и формы периферической вегетативной недостаточности (ПВН) у больных онихомикозами были, изучены при помощи методики вегетативного кардиоваскулярного тестирования (Данилов А.Б., 1997, Вейн A.M., 2000). Преимущества метода: неинва-зивность, надежность, информативность, небольшие затраты времени.
Использовалось пять функциональных тестов: 1. Определение различий между максимальным и минимальным значе нием кардиоинтервалов R—R при глубоком, медленном дыхании (6 в минуту) -кбд 2. Измерение интервалов R—R"(15-ro и 30-го) при.ЧСС с момента начала вставания при ортопробе, вычисление индекса 30:15 - кзо:15 3. Проба Вальсальвы: дыхание в мундштук, соединенный с манометром, поддержание давления в спирометре на уровне 40 мм рт. ст. в течение 10—15 с; вычисление коэффициента-Вальсальвы: отношение удлиненного интервала R—R в первые 20 с после пробы к укороченному R—R во время пробы - квальс 4. Определение изменений систолического АД при ортопробе: в поло жении лежа и на 3-й минуте в положении стоя — ДА До 5. Проба с изометрическим напряжением: сжимание динамометра силой 30% от максимальной в течение 3 мин, определение изменений диастоличе ского АД до пробы и на 3-й минуте сжимания динамометра - ААДощ Первые три теста направлены на исследование эфферентных парасимпатических путей (ЧСС-тесты), два других — на исследование эфферентных симпатических путей (АД-тесты). Количественные данные, используемые для оценки результатов тестов, приведены в табл. 1:
Проводилось исследование количественных и качественных параметров: микроциркуляции в области матрикса ногтя (проксимального ногтевого валика). Количественные характеристики оценивались по гемодинамическим параметрам микроциркуляции в.исследуемой области, определяемым методом ультразвуковой допплерографии.
Ультразвуковая допплерография- имеет ряд существенных преимуществ по сравнению с традиционнойчреовазографией, позволяя дифференцировать магистральный и тканевой кровоток, исследуя.их раздельно при помощи ультразвуковых датчиков различных частотных характеристик, а также превосходит лазерную допплеровскую флоуметрию по возможности оценки кровотока ив более глубоких слоях ткани (ЛДФ работает только до глубины в 1-1,5 мм).
Для получения целостной картины динамических характеристик кровотока в микроциркуляторном русле (тканевой перфузии) применяется непрерывный ультразвуковой датчик (частотой 20-30 МГц). В случае локации высокочастотным датчиком участка микроциркуляторного русла мы фиксируем интегральные гемодинамические параметры данного воображаемого среза ткани, в отличие от локации магистральных сосудов датчиком 5-10 МГц, когда получают артериальную или венозную спектральную картину кровотока.
Результаты исследования функционального состояния вегетативной нервной системы больных онихомикозами
Обобщая результаты проведенных исследований и анализа литературных данных можно обоснованно предположить, что в патогенезе различных клинических форм онихомикозов ключевую роль играют вегетативные и сосудистые нарушения.
Анализ характера выявленных нарушений, их роли и взаимосвязи в развитии патологического процесса дал основание для разработки комплексной терапии онихомикозов, адекватной имеющимся нарушениям, коррегирующеи расстройства механизмов центрального вегетативного контроля периферической микроциркуляции, а также оптимизирующей гемореологические параметры и функциональное состояние эндотелия.
Чтобы подтвердить правильность сделанных выводов, все больные были разделены на 3 группы, получавшие разное лечение.
Группу А составили 19 больных нормотрофическиой формой онихомикозов, имеющие, по полученным данным, наименьшие вегетативные и мик-роциркуляторные нарушения. Пациенты получали только тербинафин (лами-зил, тербизил) в дозировке 250 мг/сутки, в течение 3 месяцев. Именно такое лечение назначается большинству больных онихомикозами в диспансерах и клиниках. Кроме того, тербинафин безопаснее и эффективнее других системных антимикотиков, что и обусловило именно такой выбор.
Равночисленные группы В и С составили равномерно распределенные больные атрофической и гипертрофической формами онихомикозов.
В группе В, помимо аналогичного группе А приема тербинафина (лами-зил, тербизил) в дозировке 250 мг/сутки, в течение 3 месяцев, проводи 102 лось местное лечение, заключавшееся в первоначальном механическом удалении пораженной части ногтя и, в дальнейшем, ежемесячной механической чистке пораженных ногтевых лож. В течение 3 месяцев на пораженную область дважды в сутки наносился 3% пенетрирующий раствор тербинафина на основе димексида и воды. Отказ от включения в состав раствора спиртов, традиционного для такого рода средств, обусловлен многочисленными литературными данными об отсутствии корреляций между значением коэфициен-та, отражающего относительное содержание спирта и воды в их смесии проникающей способностью смеси в ногтевую пластинку.
Пациентам группы С (34 больных гипертрофической формой онихоми-козов и 20 больных атрофической формой) сверх объема терапии в группе В были назначены вегетокорректор и сосудистые препараты для активного си-нергического воздействия на ключевые патогенетические факторы онихоми-козов с целью эффективного улучшения гемодинамических, гемореологиче-ских параметров,- факторов гемокапиллярного транспорта кислорода в пораженные ткани и тканевого дыхания: Выбор препаратов делался исходя из требований широкого эффективного воздействия на все эти факторы.
Из вегетокорректоров назначался тофизопам«(грандаксин) — эффективный дневной транквилизатор из группы бензодиазепинов, обладающий анксиолитическим и, менее выраженным, антидепрессивным действием, лишенный седативного, миорелаксирующего, противосудорожного действия. Форма выпуска: таблетки, содержащие 50 мг тофизопама, по 10 штук в блистере. Грандаксин — психовегетативный регулятор, устраняющий различные формы вегетативных нарушений.
Основными показаниями к применению препарата являются неврозы и невротические состояния, различные вегетативные нарушения и эмоциональные расстройства, острая психотравма и хронический стресс, реактивная депрессия, психическая дезадаптация. Характеризуется минимумом побочных
103 действий. Противопоказан при выраженной клинике психозов и психопатий, некомпенсированной дыхательной недостаточности, грудном вскармливании, первом триместре беременности. Препарат назначался по 1 таблетке (50 мг) 3 раза в сутки в течение первого месяца терапии, далее в течение месяца — 2 раза в сутки, последний месяц — один раз в сутки вечером, перед сном. Действие препарата основано на оптимизации работы гипоталамических структур, в том числе центральных представительств ВНС, осуществляющих верховный контроль сосудо двигательных и ангиотрофных функций,
Из сосудистых препаратов назначался пентоксифиллин (трентал, ага-пурин) в таблетках по 100 мг, 2 раза в сутки после еды. Препарат активно улучшает оксигенацию периферических тканей, функции эндотелия и реологические свойства крови в МЦР за счет увеличения содержания в тканях и эритроцитах цАМФ, снижения агрегации и увеличения пластических свойств тромбоцитов и эритроцитов, простациклинстимулирующей активности, ин-гибирования провоспалительных цитокинов. Основными показаниями к назначению пентоксифиллина являются нарушения периферического кровообращения, нарушения трофики тканей артериальной и или венозной природы.
Пентоксифиллин противопоказан при остром инфаркте миокарда, массивном кровотечении, кровоизлиянии в сетчатку глаза, кровоизлиянии в мозг, диабетической ретинопатии.
У больных онихомикозами с сопутствующим сахарным диабетом, получавших лечение в составе группы С, диабетической ретинопатии выявлено не было.
При непереносимости пентоксифиллина (не менее 10-15% пациентов) назначался ксантинола никотинат, активизирующий фибринолиз, снижающий вязкость крови и агрегацию тромбоцитов, обладающий простациклинстиму-лирующим действием. Клиническая эффективность ксантинола никотината у больных онихомикозами в целом оценена ниже, чем эффективность пентоксифиллина.
При хронической венозной недостаточности, ведущей, согласно литературным данным и результатам настоящего исследования, к грубым микро-циркуляторным расстройствам больным группы С назначался детралекс.
Диосмин (детралекс), препарат группы флавоноидов со стандартизированным содержанием диосмина (90%) и гесперидина (10%). Форма выпуска: таблетки, содержащие 500 мг микронизированной флавоноидной фракции (450 мг диосмина и 50 мг гесперидина) по15 штук в блистере.
Препарат оказывает венотонизирующее и ангиопротекторное действие, понижает проницаемость капилляров, улучшает микроциркуляцию, сокращая объем капиллярного шунтирования, активизируя нутритивный капиллярный кровоток. Уменьшает венозный застой, улучшает лимфатический дренаж. Основным показанием для применения является лечение хронической венозной недостаточности. Детралекс противопоказан при грудном вскармливании. . По истечении 3 месяцев терапии была дана оценка динамике исследуемых в настоящейработе параметров.
Динамика показателей микроциркуляции при комплексной патогенетической терапии
Результаты.анализа психологического состояния больных онихомико-зами свидетельствуют о наличии у данной группы больных выраженных психосоматических расстройств, имеющих несомненный психовегетативный компонент, проявляющихся значительными изменениями психологического статуса, прежде всего, тревожно-депрессивными и диссомническими реакциями. Поэтому комплексное лечение больных онихомикозами должно непременно включать элементы терапии, направленные на коррекцию психопатологических расстройств, катализирующих имеющиеся вегетативные нарушения и ведущих к их быстрой соматизации, выражающейся в поражении сегментарного отдела BHG.
У больных онихомикозами значительно чаще, чем у здоровых лиц наблюдались нарушения надсегментарных вегетативных функций и поражение периферической ВНС. Наиболее существенное снижение уровня бета-эндорфинов, выраженные и грубые поражения ПВНС наблюдались у больных гипертрофической и атрофической формами онихомикозов. Полученные данные делают необходимым включение в комплексную терапию онихомикозов программы вегетокоррекции.
У больных онихомикозами выявлены выраженные нарушения периферической микроциркуляции, в том числе ее функциональных резервов, во многом определяемых адекватностью рефлекторного вегетативного обеспечения, приводящие к ишемизации области матрикса ногтя, в особенности при гипертрофической и атрофической формах онихомикозов, и, следовательно, дистрофическим изменениям ногтевой пластинки, открывающим возможность грибковой инвазии и персистенции онихомикозов. Такие нарушения требуют обязательного устранения посредством включения в состав комплексной лечения онихомикозов средств сосудистой терапии и вегетокоррек-торов.
Полученные данные показывают, что выраженность надсегментарных (снижение уровня бета-эндорфина, психопатологические расстройства) и сегментарных (нарушения функций ПВНС) вегетативных нарушений у боль 1 ных онихомикозами корреллирует со степенью периферических микроцирку ляторных расстройств. Показано, что у больных онихомикозами имеются значительные дезадаптационные нарушения функции центральных представительств вегетативной нервной системы, которые обусловливают дестабилизацию регуляторных влияний на функции органов и систем организма, в том числе из-за значительного снижения сывороточного уровня эндорфинов, универсальных модуляторов функциональных систем организма.
Таким образом, важнейшими факторами патогенеза онихомикозов яв ляются заболевания сосудов конечностей и нарушения вегетативного обеспе чения сосудистого тонуса и трофики, сопровождающиеся угнетением пери , ферической микроциркуляции, в частности, в области ногтя — ногтевого мат рикса и ногтевого ложа. Процессы дезадаптации, тесно взаимосвязанные с ; выявляемыми клинически патологическими изменениями психологического , статуса, приводят к хроническим вегетативным нарушениям, системным рас стройствам вегетативной регуляции периферической микроциркуляции кро ви, особенно выраженным в акральных отделах конечностей - области ногтя.
Выявление коррелирующих нарушений вегетативного обеспечения, микроциркуляции крови и кислородного режима тканей исследованной об ? ласти, "бросающихся в.глаза с принудительной логической убедительностью" (П.В. Никольский), внимательное изучение теории и практики местной тера % пии онихомикозов, позволило осмысленно разработать патогенетический ме тод эффективного комплексного лечения онихомикозов.
Таким образом, наилучшие результаты лечения онихомикозов может дать лишь комплексное патогенетическое лечение, сочетающее достоинства і применения системных антимикотиков, вегетокоррегирующей и сосудистой терапии, адекватного местного лечения с применением современных методик 122 глубокого очищения ногтевого ложа и пенетрирующих гидрофильных противогрибковых средств. Сравнение динамики изучаемых параметров функционального состояния ВНС и периферической микроциркуляции в результате проводимой терапии показало отсутствие значимых различий в группах больных А и В и достоверные и значительные изменения в группе G.
Результаты анализа психологического состояния пациентов свидетельствуют о купировании у данной группы больных выраженных психосоматических (психовегетативных) расстройств, диагностированных на первоначальном этапе исследования, проявлявшихся преимущественно тревожно-депрессивными и диссомническими реакциями.
Исследование динамики изменения уровня опиоидных нейропептидов в крови пациентов под воздействием проводимой патогенетической вегетокор-регирующей терапии выявило функциональную активизацию гипоталамиче-ских структур ствола головного мозга.
Результаты статистического анализа контрольного кардиоваскулярного тестирования пациентов выявили значительное улучшение функций ПВНС у больных онихомикозамипод воздействием комплексной патогенетической терапии.
Определено кардинальное лучшение гемодинамических характеристик микроциркуляции и оксигенации тканей в области ногтевого матрикса. Дос-тигнутые показателипарциального давления кислорода в коже ногтевых валиков лишь незначительно отличались от таковых в контрольной группе.
В целом, результаты лечения-больных онихомикозами различными методами терапии показали, что монотерапия.системным антимикотиком является чрезвычайно малоэффективной, эффективность комбинированной терапии онихомикозов — заметно выше.
Комплексное же патогенетическое лечение, при котором были нивелированы явления ангиотрофоневроза и, практически, приведены к норме пара 123 метры микроциркуляции, оказалось намного более эффективным, чем традиционные методы лечения онихомикозов.
Таким образом, эффективность лечения онихомикозов комплексным этиопатогенетическим методом оказалась статистически достоверно выше, чем таковая при монотерапии системным антимикотиком и существенно выше эффективности комбинированного метода терапии.
Очевидно, что включение методов патогенетической фармакологической коррекции в состав комплексной терапии больных онихомикозами позволяет значительно улучшить параметры микрогемодинамики и тканевой кислородный обмен в периферических отделах конечностей, определяя тем самым наивысшую эффективность комплексного метода лечения в сравнении с консервативной (антибиотикотерапией) и комбинированной терапией онихомикозов.
Настоящим исследованием показано, что комплексная патогенетическая нейроангиорегуляторная терапия онихомикозов обеспечивает клиническое и, главное, микологическое выздоровление подавляющей части больных, значительно превосходя по эффективности другие методы лечения, что сокращает длительность лечения и предупреждает рецидивы заболевания.
