Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10
1.1 Этиология эпилепсии височной доли 10
1.2 Иммуно-биохимические и патофизиологические аспекты височной эпилепсии 14
1.3 Клиническая и нейрофизиологическая характеристика больных височной
эпилепсией 35
1.3.1 Клиника височной эпилепсии 35
1.3.2 Нейрофизиологическая характеристика височной эпилепсии 44
1.3.3 Прогноз и течение височной эпилепсии :...45
1.4 Хирургическое лечение эпилепсии .46
Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 53
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. 75
3.1 Уровни антител к белкам SlOOb, GFAP, МР65, NGF у больных височной эпилепсией 75
3.2. Исследование уровней аутоАТ к нейромедиаторам у больных височной
эпилепсией 110
Глава 4. ОПЫТ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНОЙ ЭПИЛЕПСИЕЙ 123
4.1. Результаты хирургического лечения больных фармакорезистентной эпилепсией 123
4.2. Клинические примеры 143
5. 3АКЛЮЧЕНИЕ 179
ВЫВОДЫ 202
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 203
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 204
- Этиология эпилепсии височной доли
- ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
- Уровни антител к белкам SlOOb, GFAP, МР65, NGF у больных височной эпилепсией
Введение к работе
Проблема эпилепсии является одной из наиболее актуальных в современной неврологии и психиатрии (Гусев Е.И., Бурд Г.С., 1995; Гехт А.Б., 1999; Карлов В.А., 1990, 1998; Петрухин А.С., 2000; Hauser W.A., 1995). Заболеваемость эпилепсией составляет 50-70 человек на 100 000 населения, распространенность-5-10 человек на 1000, у 20-30 % больных заболевание является пожизненным (Hauser W.А., 1995; Kwan P., Brodi М., 2000).
У 70% пациентов эпилепсией удается добиться ремиссии или снижения частоты приступов (Гусев Е.И., 2000; Brodi М., 2004). Однако остается весьма немалая группа больных (до 30%) с фармакорезистентными формами эпилепсии, требующая особого внимания в терапевтическом и диагностическом плане. Более того, среди больных височной эпилепсией до 70%о больных становятся резистентными к терапии (Engel J., 1994; Wolf P., 1994).
Изучение возможностей прогнозирования течения эпилепсии, методы медикаментозного и хирургического лечения труднокурабельных и фармакорезистентных эпилепсии, является одной из наиболее актуальных задач в современной неврологии (Гусев Е.И., Гехт А.Б., 2000).;
Кроме влияния непосредственно на здоровье, стойкие эпилептические приступы имеют психосоциальные, поведенческие и когнитивные последствия, часто вызывают определенные финансовые проблемы, приводят к инва-лидизации и социальной дезадаптации и изоляции больных (Гусев Е.М., Гехт А.Б., 2002, 2003; Лобов М.А., 2004; Петрухин А.С., 2003; Cramer J., 2003; Devinsky О., 1999).
У пациента с частыми и труднокурабельными эпилептическими припадками фармакорезистентность должна быть предположена и проверена для исключения ненужных задержек возможного хирургического лечения эпилепсии. Результат лучше при проведении операции в срок до двух лет после начала заболевания (Bourgeois В., 1994; Dam М., 1996; Kellet M.N., 1997; Lee
J.H. et al., 1997; Silander H.C. et.al., 1997; Willie R, 2000; Weibe S., 2001). Кроме того, при оценке отдаленного результата у прооперированных пациентов и у пациентов, получавших медикаментозную (консервативную) терапию, выявлено, что у прооперированных пациентов лучше социально-экономическое положение, выше показатели качества жизни, лучше результаты нейропсихологического тестирования. (Helmstaedter С. et al., 2000).
Результаты хирургии зависят от правильного отбора пациентов, поэтому необходимо строго использовать протокол для оценки пациентов (Dam М., 1996, Salanova V., 1999, Vitery С, 2000).
При височной эпилепсии результат хирургического лечения зависит, в основном, от локазации эпилептогенного очага и наличия или отсутствия структурного дефекта. Более благоприятный прогноз отмечается у больных с мезиальным темпоральным склерозом, высокодифференцированными глиомами височной доли или развивающимися опухолями: 70-90% пациентов становятся свободными от припадков, у около 20-25% пациентов отмечается почти полная редукция припадков.
При медиобазалъной височной эпилепсии доля ремиссий в результате хирургического лечения достигает 80% (Wieser H.G. et al., 1993, 1998; Background А., 2000).У пациентов с неокортикальным эпилептогенным фокусом результат значительно хуже - 30-40% (Dam М., 1996; Lee J.H. et al., 1997; Salanova V., 1999; Willie E., 2000).
Исход у пациентов с экстратемпоральным расположением очага также менее удачный, только у около 30-50% пациентов отмечается полная редукция припадков. Наихудший прогноз отмечается у больных с кортикальными дисплазиями, т.к. в таких случаях трудно идентифицировать и удалить эпи-лептогенную зону полностью.
В современной литературе обсуждается роль иммунных механизмов в патогенезе эпилепсии (Aarli А., 1992,2000; Kanemoto Н., 2000; Eriksson К., 2001). Иммуннологические аспекты эпилепсии не ограничиваются представлением о депрессивном действии некоторых противоэпилептических препа-
ратов на иммунную систему, они так же включают изучение факторов, относящихся к патогенезу эпилепсии, исследование возможной связи между иммунологическими расстройствами и различным течением заболевания, формой эпилепсии, что предполагает возможность прогнозирования-течения заболевания (Aarli А., 1992, 1993). В связи с этим изучение и оценка имму-но-биохимических нарушений у больных эпилепсией представляется особо-важной.
Таким образом, проблема фармакорезистентности является весьма актуальной на сегодняшний день. Учитывая^ хороший прогноз хирургического леченияприряде форм эпилепсии височной доли и его зависимость от длительности заболевания до оперативного вмешательства, также по-прежнему остро стоит проблема раннего прогнозирования возможной фармакорезистентности (Cockerell О., 1995; Hacere В: et al., 1995; Kwan M.D., Brodi M., л 2000).
Цель исследования
Изучить клинические, неврологические, нейрофизиологические и иммунологические изменения у больных фокальной эпилепсией и на основании этих параметров разработать критерии прогноза фармакорезистентности, " уточнить.показания для хирургического леченияги< тактику послеоперационного ведения больных.
Задачи исследования:
1.Изучить, клинико-неврологические и нейрофизиологические особенности у больных фармакорезистентной фокальной- эпилепсцей в динамике (до и в разные периоды после хирургического лечения).
2. Оценить зависимость изменений иммунореактивности естественных нейротропных аутоантител к белкам SlOOb, GFAP, МР65, NGF и нейроме-диаторам глутамату, ГАМК, дофамину и серотонину при эпилепсии височной доли с длительностью заболевания, тяжестью и частотой припадков, характером терапии.
3. Оценить прогностическую значимость изменения уровней естественных антител первого и второго порядка (ATI и АИАТ2) к белкам нервной ткани SlOOb, GFAP, МР65, NGF и нейромедиаторам глутамату, ГАМК, дофамину и серотонину.
4.0ценить результаты хирургического лечения и качество жизни в послеоперационном периоде у больных фармакорезистентной фокальной эпилепсией для определения тактики послеоперационного ведения больных.
Научная новизна.
Впервые проведено изучение иммуно-биохимических сдвигов у больных эпилепсией с помощью метода ЭЛИ-Н-Тест (Полетаев А.Б. и др., 2007) путем определения сывороточной иммунореактивности к белкам SlOOb, GFAP, МР65, NGF и нейромедиаторам глутамату, ГАМК, дофамину и серотонину. Выявлены особенности сдвигов иммунореактивности антител к данным белкам и нейромедиаторам у больных эпилепсией в виде увеличения разброса показателей иммунореактивности при тенденции к снижению уровней ауто-антител, что свидетельствует о неоднородности данной группы с точки зрения молекулярных механизмов развития причины возникновения эпилептических приступов и фармакорезистентности.
Выявлены корреляции между сывороточным содержанием естественных аутоантител и синдромом эпилепсии, тяжестью и частотой припадков, наличием в анамнезе серий эпилептических приступов, длительностью заболевания и ответом на' противоэпилептическую терапию. Полученные данные легли в основу разработанных прогностических иммунологических критериев вариантов течения заболевания. Выявлена высокая специфичность повышения уровня сывороточной иммунореактивности антител к. белкам S100Ь, GFAP, МР65 и NGF.y больных эпилепсией с неблагоприятным прогнозом контроля над припадками, что позволяет в более короткие сроки заподозрить у больного эпилепсией фармакорезистентную форму течения заболевания и
сократить предоперационный период, способствуя улучшению исхода хирургического лечения.
Проведена оценка эффективности хирургического лечения с точки зрения качества жизни пациентов и социальной адаптации. Проведено комплексное клинико-нейрофизологическое исследование пациентов после хирургического вмешательства с оценкой и разработкой тактики послеоперационного ведения больных.
Выявлены факторы, влияющие на возможное возобновление приступов после оперативного вмешательства и прогнозирование исхода хирургического лечения. Получено, что наличие в анамнезе медикаментозной ремиссии, исключительно односторонняя эпилептиформная активность на ЭЭГ у больных - кандидатов для хирургического лечения являются прогностически благоприятными факторами; а возобновление неспровоцированных парциаль-ных эпилептических приступов в первые недели после оперативного вмешательства ухудшают дальнейший прогноз течения заболевания у данного па-циента.
Впервые осуществлена оценка качества жизни по специфической шкале QOLIE- 31 и общему опроснику "Визуальная аналоговая шкала" больных, I перенесших хирургическое лечение эпилепсии в дооперационном периоде и в сроки 1, 6 и 12 месяцев после операции. Показана зависимость качества жизни больных, перенесших хирургическое лечение эпилепсии, от класса послеоперационного исхода. Выявлено достоверное улучшение качества жизни в различные сроки после хирургическое лечения по сравнению с доопераци-онным уровнем. Выявлено достоверное снижение балла качества жизни через 6 месяцев после операции (по сравнению с уровнем качества жизни через 1 месяц после операции), более выраженное в группах больных, с сохраняющимися после операции припадками. Ввероятно это объясняется возобновлением или учащением приступов в раннем послеоперационном периоде, в большинстве случаев обусловленное самостоятельной отменой терапии, а также так называемым феноменом «ожидания результатов после операции».
Практическая и теоретическая значимость.
Исследование иммунологических нарушений* выявило новые данные о патогенезе эпилепсии, касающиеся вовлеченности в процесс иммунной системы. Показано, что иммунологические показатели больных эпилепсией могут использоваться для прогноза течения заболевания и подбора адекватной терапии. Выявлено достоверное увеличение уровня антител к белкам SlOOb, GFAP, МР65, NGF у пациентов с неблагоприятным прогнозом контроля над припадками. Прогноз фармакорезистентности в более ранние от начала заболевания сроки может позволить сократить время предоперационного периода, и тем самым, способствовать улучшению исхода хирургического лечения и-повышению качества жизни пациентов.
Показано, что иммунологические показатели больных эпилепсией могут использоваться для прогноза» течения заболевания и подбора адекватной терапии. Выявлено достоверное увеличение уровня антител к белкам SlOOb, GFAP, МР65, NGF у пациентов с неблагоприятным прогнозом контроля над припадками. Была отмечена- высокая специфичность этого фактора. Установление фармакорезистентности в более ранние от начала заболевания сро-ки может позволить сократить время предоперационного периода, и тем самым способствовать улучшению исхода хирургического лечения и повышению качества жизни пациентов.
Исследование качества жизни по*специфической шкале QOLIE- 31 и общему опроснику "Визуальная аналоговая шкала" больных, перенесших хирургическое лечение эпилепсии, в пред- и послеоперационном периоде выявило достоверное улучшение качества жизни в различные сроки после операции по сравнению с дооперационным уровнем и зависимость от класса послеоперационного исхода эпилепсии.
Исследование качества жизни по субшкалам позволило уточнить степень вовлеченности различных сфер жизни больного и тем самым внести до-
полнительные критерии оценки качества жизни больных эпилепсией, перенесших хирургическое лечение.
Аализ анамнестических данных, клинико-нейрофизиологических характеристик больных фармакорезистентной эпилепсией в предоперационном периоде и течения послеоперационного периода выявил ряд факторов, позволяющих прогнозировать возобновление приступов после оперативного вмешательства или достижение ремиссии. Предложены пути предотвращения* рецидивирования приступов. Положения, выносимые на защиту.
У больных эпилепсией наблюдается изменение уровней реактивности ATI и АИАТ2 к ряду белков и нейромедиаторов нервной ткани, что свидетельствует о вовлечении данных белков и нейромедиаторов в механизмы реализации пластичности мозга, в. частности феномена аберрантной пластичности, как одного из важнейших механизмов развития эпилепсии. Выраженность изменений зависит от этиологии, формы, длительности заболевания, тяжести и частоты припадков.
Аномальное повышение сывороточных уровней антител к белкам SlOOb, GFAP, МР65, NGF и нейромедиаторам FAMK и дофамину у больных эпилепсией может служить прогностическим критерием тяжелого течения эпилепсии и указывать на ожидаемое развитие фармакорезистентности.
Односторонняя латерализации патологической активности на ЭЭГ у кандидатов на хирургическое лечение эпилепсии, может служить прогностическим признаком благоприятного течения послеоперационного периода.
Прогноз исхода хирургического лечения зависит от течения раннего послеоперационного периода. Возобновление неспровоцированных парциальных эпилептических приступов в первые недели после оперативного вмешательства ухудшают прогноз. Качество жизни пациентов, с возобновившимися приступами, различается, в раннем и позднем послеоперационных периодах и характеризуется снижением показателей через 6 месяцев, после операции. ;
Структура диссертации.
Диссертация изложена на 237 страницах машинописи, включая главы: обзор литературы, общую характеристику больных и методы исследования, 3 главы собственных данных, заключение, выводы, практические рекомендации и указатель литературы (всего 308 источников: 66 течественных, 242зарубежных), содержит 51 таблиц и 46 рисунков.
Этиология эпилепсии височной доли
Современное представление об этиологии эпилепсии базируется на знании целого ряда экзогенных и эндогенных факторов, которые играют определенную роль в происхождении заболевания.
Значение известных сегодня этиологических факторов, эпилепсии определяется в отечественной и зарубежной литературе как предрасположенность (Гусев Е.И., Бурд Г.С.,1994; Бурд.Г.С.,1995; Громов С.А., Лобзин B.C., 1993; Bauer G., 1994). Выделяют три вида предрасположенности: приобретенную (ведущий эпилептологический фактор эпилепсии у взрослых), врожденную (перинатальное поражение ЦНС), наследственную.
Перинатальное поражение ЦНС (относящееся к врожденной предрасположенности) в анамнезе констатируется у 36 % больных (гипоксия, внутриутробные инфекции, фокальные кортикальные дисплазии, родовая травма и пр.). Частота обнаружения кортикальных дисплазий височной доли (дис-плазии- и гетеротопии) при ВЭ достигает 27% (Мухин К.Ю., 2000). O.Cockerell и S.Shorvon (1996) основной причиной развития ВЭ называют родовую травму.
Среди постнатальных факторов (относящихся к приобретенной предрасположенности) следует отметить, нейроинфекции (энцефалиты, поствакцинальные энцефаломиелиты); черепномозговые травмы; опухоли височных долей головного мозга; инфаркт мозга; сосудистые мальформации; тубероз-ный склероз (Мухин К.Ю., 2000):
Роль генетических факторов в,возникновении ВЭ дискутабельна. В-це лом наследственная отягощенность при симптоматической ВЭ - не более 5%. В. большинстве случаев она связана с полигенным типом наследования. При этом наследуется не -сама болезнь, а различные особенности метаболизма и определенные особенности обмена тормозных и возбуждающих нейромедиа торов (Дамбинова С.А., 1989; Карлов В.А., 1990; Jallon Н.,1994; Sherwin A.L., Niko М. van Gelder,1986). ; Degen R. с соавт. (1997) выявили приступы (в том числе фебрильные) у родственников 15-ти процентов больных резистентной височной, эпилепсии, подвергшихся хирургическому лечению, (в популяции - у 4%). Крайне актуальным и до конца не решенным вопросом современной эпилептологии является-взаимосвязь появления ВЭ с длительным эпизодом фебрильных судорог (ФС) и развитием медиобазального височного склероза (MBG). Rein A.G. (1998), Sutula Т. et al. (1989),Tauck D.L. et al. (1985) предпо лагают, что гиппокамальный склероз имеет генетическую предрасположен ность. Гибель клеток гиппокампа приводит к аксональному спрутингу и нейрональной дезорганизации, что в свою очередь приводит к хронической эпилептической нейрональной активности. Andermann F. et al. (1987) ставят под сомнение семейную отягощенность при МВС. ; Margerison and Corsellis (1966) описали два типа-МВС. Классический МВС включает всегда одностороннее поражение гиппокампа с преимущественным вовлечение поля HI. Второй тип МВС обычно двусторонний с распространением патологических изменений на поля HI, Н2, а иногда и НЗ (наиболее эпилептогенная зона, вследствие пейсмейкерной роли клеток этой зоны). Процесс может распространяться и на другие отделы височной доли, ункус, амигдалу, островок. По мнению H.-J. Meencke и G. Veith (1991) следует различать термины «склероз аммонова рога» (гиппокампа) и МВС (распространение патологических изменений экстрагиппокампально).
Общая характеристика больных и методы исследования
За период 1999-2004 год совместно с медицинским исследовательским центром «Иммункулюс» было обследовано 50 больных, имевших в анамнезе 2 и более эпилептических припадков, которым в процессе подбора противо-эпилептической терапии и проводимого в динамике клинико-нейрофизиологического обследования был поставлен диагноз фокальная эпилепсия.
Возраст больных колебался от 16 до 57 лет, средний возраст составил 29,58 ± 11,66 года. Мужчины составили 38% (19 человек), женщины — 62% (31 человека). Продолжительность заболевания колебалась от нескольких месяцев при впервые диагностированной эпилепсии до 32 лет. Средняя длительность заболевания составила 12,43 ± 8,59 года, наиболее часто встречались больные с длительностью заболевания более 5-ти лет. 5v
За период 1999 - 2005 год совместно с сотрудниками института нейрохирургии им. Бурденко был прооперирован 31 пациент, которым в процессе подбора противоэпилептической терапии и повторно проводимого комплексного клинико-нейрофизиологического обследования был поставлен диагноз фокальная фармакорезистентная эпилепсия. Сроки послеоперационного наблюдения составили от 0,6 до 6 лет.
Возраст оперированных больных составил от 15 до 69 лет. Средний возраст составил 28,23 ± 12,21 года, только трое больных были моложе 18 и двое - старше 50 лет. Среди пациентов — 13 женщин, 18 мужчин. Средний возраст возникновения припадков 13,59 ± 12,35 (интервал от 1 до 54 лет). Длительность эпилепсии составила 14,66 ± 10,29 лет.
Выбор методов обследования базировалсягна современных представлениях о наиболее информативных и перспективных способах комплексного исследования неврологических нарушений и функционального состояния головного мозга, также были учтены требования к перечню диагностических мероприятий у больных эпилепсией (ILAE 1996).
Работа основана на результатах комплексного клинико-неврологического, нейрофизиологического, иммунно-биохимического обследования: 2.2. Клиническая характеристика больных.
В процессе клинико-неврологического обследования проводился тщательный сбор анамнеза. Особое внимание уделялось начальным проявлениям эпилептических припадков, их клинической картине, течению постиктально-го состояния, а также частоте приступов, длительности заболевания, наличию или отсутствию в анамнезе эпилептического статуса, серий эпиприпад-ков; изменению клинической картины эпилептических пароксизмов с течением времени, состоянию эмоциональной сферы, отягощенности семейного анамнеза- (данные были получены как от самих больных, так и их родственников).
Определение типа эпилепсии проводилось в соответствии с Международной классификацией эпилепсии (1989, 2001).
Уровни антител к белкам SlOOb, GFAP, МР65, NGF у больных височной эпилепсией
Совместно с сотрудниками Медицинского исследовательскогог центра «Иммункулус» нами проводилось изучение изменений уровней нейротроп-ных ауто-АТ класса IgG, а именно ATI и их функциональных противовесов - антиидиотипических АИАТ2 к белкам нервной ткани SlOOb, GFAP, МР65, NGF, ряду нейромедиаторов (глутамату, ГАМК, дофамину и серотонину). У обследованных пациентов дополнительно определяли иммунореактивность ауто-АТ, иногда называемых «маркерами аутоиммуных процессов» (Жигулина и др., 2002), повышение содержания которых рассматривают как свидетельство генерализванной активации гуморального иммунитета. Определяли следующие АТ-маркёры аутоиммунных процессов: AT к суммарной фракции фосфолипидов мозга, AT к двуспиральной ДІЖ и AT к анионным цитоплазматическим антигенам нейтрофилов. Двуспиральная (нативная) ДНК и суммарные фосфолипиды клеточных мембран являются одними из основных продуктов распада отмирающих клеток. При повышении интенсивности процессов апоптоза (при инфекционных процессах разной локализации, при системных аутоиммунных процессах) повышенный выброс ДНК и мембранных фосфолипидов индуцирует компенсаторное повышение синтеза анти-ДНК и анти-фосфолипидных антител. Анионные цитоплазматические антигены нейтрофилов - белки, экспрессируемые нейтрофилами, а при васкули-тах - клетками эндотелия сосудов. Стойкое аномальное повышение сывороточных а-АТ к анионным цитоплазматическим антигенам нейтрофилов (ANCA) особенно характерно для системных васкулитов. Пациенты с повышенными показателями «АТ-маркеров» из исследования исключались.
Антитела к SlOOb, GFAP, МР65, NGF определялись в сыворотке крови 50 больных с фокальной эпилепсией височной доли. Средний возраст больных составил 29,58 ± 11,66 года, из них 31 женщина, 19 мужчин. Длительность эпилепсии составила 12,43 ± 8,59 лет, длительность терапии - 9,23 ± 7, 98 лет. Определение типа эпилепсии проводилось в соответствии с Международной классификацией эпилепсии (1989, 2001). Симптоматическая фокальная эпилепсия была диагностирована у 39 пациентов (78%), криптоген-ная фокальная эпилепсия - у 11 (22%). У 31 пациентов (62%) был поставлен диагноз мезиальной височной эпилепсии, у 19 (38%) - неокортикальной эпилепсии. Среди пациентов с мезиальной височной эпилепсией (МВЭ) криптогенная эпилепсия была диагностирована у 6 человек (19,35%), симптоматическая эпилепсия - у 25 (80,65%); из них у 6 больных - МВЭ с гиппокам-пальным склерозом (24%), у остальных - МВЭ, обусловленной специфической этиологией. Среди пациентов с неокортикальной эпилепсией у 7 человек (36,8%) был поставлен диагноз мультилобарная (у 4- височно-теменноая и у 3 -лобно-височная) неокортикальная эпилепсия и у 12 (63,2%) - височная неокортикальная эпилепсия.
