Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Качество лекарственных средств находится в прямой зависимости от уровня требований, заложенных в нормативно-техническую документацию и от используемых методов анализа. В национальных фармакопеях недостаточно уделяется внимания продуктам деструкции лекарственных веществ. Следовательно, изучению кинетики разложения должны подвергаться как вновь вводимые в медицинскую практику, так и уже применяемые лекарственные препараты. В литературе недостаточно сведений о кинетике распада лекарственного вещества в твердой и жидкой фазах (порошки, таблетки, растворы), что не дает возможности предсказывать относительную их устойчивость. Поэтому назрела необходимость углубления теоретических вопросов изучения кинетики разложения лекарственных средств в твердой и жидкой фазах.
Необходимым этапом изучения деструкции лекарственного препарата является разработка методов анализа его в присутствии продуктов распада. Фармакопейные методы не всегда применимы для этой цели. В связи с этим, поиск аналитических методов, позволяющих избирательно проводить определение активного компонента в присутствии продуктов его разложения, скорости деструкции исследуемого вещества в различных лекарственных формах, является одной из проблем фармации. Только решив эту задачу, можно предполагать оптимальные условия и сроки хранения данного соединения.
Перспективным методом анализа лекарственных средств в присутствии продуктов деструкции является экстракционная фотометрия. В качестве реагентов нами были выбраны салицилатный и тиоцианатный комплексы меди (II), которые оказались селективными в присутствии продуктов разложения лекарственных веществ.
В качестве объектов исследования нами выбраны лекарственные вещества, производные эфиров и амидов кислот, такие как: димедрол, дикаин, прозерин, платифиллнна гндротартрат, глауцина гидрохлорид, оксилидин, папаверина гидрохлорид, апрофен, кокаина гидрохлорид, фторацизин, хлоргексидина бнглюконат, пироме-каин, трнмекаин, этимизол, нозепам, дегмин, пирроксан, фенадон и совканн, для которых кинетика разложения в твердой и жидкой
фазах практически не изучена. Критерием выбора этих препаратов послужило так же и то обстоятельство, что они содержат в своей структуре легко гидролизуемые эфирные и амидные группы и методы их анализа в присутствии продуктов деструкции разработаны недостаточно и требуют совершенствования.
ШЛЬ PAfrflTH Изучить некоторые теоретические вопросы кинетики разложения лекарственных веществ из группы органических оснований в твердой и жидкой фазах и предложить селективные методы их определения в присутствии продуктов разложения.
Основные задачи исследования.
-
Изучить оптимальные условия образования и экстракции, физико-химические свойства, состав и строение салицилатного и тиоцианатного комплексов меди (II) с лекарственными веществами из группы органических оснований, относящихся к различным классам химических соединений.
-
Разработать селективные методы количественного определения лекарственных веществ в различных лекарственных формах заводского изготовления.
-
Теоретически и экспериментально обосновать количественное определение исследуемых соединений в присутствии продуктов распада на основе их реакции с салицилатным комплексом меди (II).
-
Провести сравнительную оценку предлагаемых способов количественного определения лекарственных препаратов в присутствии продуктов их деструкции на модельных смесях с методиками, описанными в НТД.
-
Исследовать характер разложения соединений в зависимости от химического строения, способа хранения и фазового состояния в лекарственных формах (субстанция, таблетки, инъекционные растворы).
-
Определить кинетические константы (порядок реакции, константу скорости, энергию активации) разложения ряда лекарственных препаратов различного химического строения.
-
Установить по значениям энергии активации относительную устойчивость лекарственных веществ в зависимости от их химического строения и фазы, в которой они находятся.
-
Выяснить, какое влияние оказывают на константу скорости разложения изучаемых соединений химическое строение, вспомогательные вещества таблеток, ионы водорода и гидроксила инъекционных растворов.
9. Обосновать возможные сроки годности лекарственных препаратов и сравнить со сроками годности, приведенными в НТД.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые изучены кинетика и кинетические константы (порядок реакции, константа скорости, энергия активации) лекарственных веществ в зависимости от их химического строения и фазы, в которой они находятся (субстанция, таблетки, инъекционные растворы).
Исследован характер разложения лекарственных соединений в зависимости от химической структуры, температуры и агрегатного состояния.
Обобщены данные о кинетической устойчивости лекарственных соединений в различных лекарственных формах на основе энергии активации.
Изучены реакции исследуемых лекарственных препаратов с ионами меди (И) и салицилат- и тиоцианат-ионами. Определены характер химической связи, состав и свойства продуктов реакции. Показана возможность применения выбранных реакций при количественном определении лекарственных веществ в присутствии продуктов их деструкции.
Практическая ценность работы. Полученные данные по изучению состава, физико-химических свойств продуктов реакций позволяют расширить теоретические представления о комплексообра-зовании в системе: лекарственный препарат-ион меди-салицилат или тиоцианат ион.
По результатам исследования кинетики деструкции лекарственных веществ и расчета кинетических констант уточнены сроки их годности в различных лекарственных формах.
Разработанные способы анализа лекарственных препаратов имеют преимущества перед официальными по чувствительности и селективности и дают возможность количественно определять их в присутствии продуктов распада.
Внедрение результатов работы. Предложенные способы количественного определения изучаемых соединений в субстанции и лекарственных формах в присутствии продуктов их разложения внедрены в практику контрольно-аналитических лабораторий Курганского, Оренбургского государственных предприятий "Фармация", а также в качестве учебных пособий для студентов фармацевтических факультетов медицинских институтов: "Применение салицилатного и тиоцианатного комплексов меди (П) в анализе лекарственных средств" (г. Екатеринбург, 1993 г.), "Анализ лекарст-
венных средств" (г. Новосибирск, 1993 г.). Предлагаемые методы внедрены на международном уровне в виде учебного пособия для студентов и преподавателей фармацевтического факультета Конак-рийского университета - "Практическое руководство по фармацевтической химии" (г. Конакри, 1989 г., на французском языке).
По результатам исследования получено 7 авторских свидетельств на изобретения:
-
Способ количественного определения папаверина или сов-каина №757960 от 28 апреля 1980 г.
-
Способ количественного определения кокаина или апрофена №789749 от 21 августа 1980 г.
3. Способ количественного определения 4,4-дифенил-6-диме-
тиламиногептанона-3-гидрохлорида №873059 от 15 июня 1981 г.
4. Способ количественного определения дикаина. №1168836 от
22 марта 1985 г.
-
Способ количественного определения пирроксана. №»1182352 от 1 июня 1985 г.
-
Способ количественного определения фторацизииа. №1343318 от 8 июня 1987 г.
-
Способ количественного определения пнромекаина. №2006835 от 30 января 1994 г.
Апробация работы и публикации. Основные материалы работы докладывались на межобластной конференции "Изучение препаратов растительного и синтетического происхождения" (г. Томск, 1978), на 14-ой научной конференции "Актуальные проблемы медицины в Гвинее" (г. Конакри, 1989), на областной конференции "Химические проблемы отраслей народного хозяйства Тюменского региона и пути их решения" (г. Тюмень, 1991), на Всесоюзной конференции, посвященной 20-летию создания Государственного научно-исследовательского института по стандартизации и контролю качества лекарственных средств Минздрава СССР "Проблемы стандартизации и контроля качества лекарственных средств" (г. Москва, 1991), на конференции, посвященной 30-летию. Тюменского государственного медицинского института "Комплексное изучение медико-биологических проблем здоровья населения Тюменской области" (г. Тюмень, 1993).
По теме диссертации опубликовано 26 печатных работ, два учебных пособия для студентов и преподавателей фармацевтических факультетов. Получено 7 авторских свидетельств на изобретения.
На ЗАЩИТУ ВЫНОСЯТСЯ:
-
Результаты изучения оптимальных условий образования и экстракции салицилатного и тиоцианатного комплексов меди (II) с исследуемыми лекарственными веществами, их физико-химические свойства, состав и строение.
-
Теоретическое и экспериментальное обоснование методик экстракционно-фотометрического определения лекарственных препаратов в присутствии продуктов их разложения с помощью салицилатного комплекса меди (II).
-
Способы количественного анализа изучаемых веществ в субстанциях, лекарственных формах и в присутствии продуктов их гидролиза.
-
Исследования по характеру разложения лекарственных веществ в зависимости от химического строения, способа храпения и фазового состояния (субстанция, таблетки, инъекционные растворы).
-
Результаты изучения кинетики деструкции исследуемых соединений в зависимости от строения и фазового состояния в лекарственных формах.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), экспериментальной части (главы 2-7), выводов, списка литературы и приложения. Материалы диссертации изложены на 239 страницах машинописного текста, включающего 38 таблиц и 38 рисунков; библиографический указатель содержит 309 источников, из них 102 на иностранных языках.
Похожие диссертации на Некоторые теоретические вопросы изучения кинетики разложения лекарственных веществ из группы органических оснований в твердой и жидкой фазах
