Введение к работе
Актуальность темы. Несмотря на прогресс практической и профилактической медицины заболевания сердечно-сосудистой системы занимают одно из ведущих мест в общей паталогии человека. Ишемическая, гипертоническая болезни, сердечная недостаточность, тромбофлебиты являются причиной инвалидности и смертности населения.
В этиологии этих заболеваний лежит отклонение от нормы концентрации таких жизненно важных металлов, как калий, магний, кальций. Создание лекарственных веществ, содержащих биогенные металлы в виде комплексов с глутами — новой кислотой, пиридоксальфосфатом и глицерофосфатом, позволило бы значительно расширить арсенал антиаритмических средств. Перечисленные лиганды сами способны улучшать метаболизм миокарда и выполняют транспортную функцию.
Между возникновением аритмий и нарушениями свертывающей системы крови существует тесная связь. Повышение вязкости крови и активазация функциональной активности тромбоцитов провоцирует возникновение аритмий. В свою очередь аритмии способствуют застойным явлениям и повышают вязкость крови.
В последнее время активно изучается антикоагулянтный эффект комплексных соединений редкоземельных элементов (РЗЭ) с различными лигандами.
При введении солей РЗЭ снижение свертываемости крови наступает практически мгновенно и продолжается очень длительное время. Таким действием не обладает ни один из известных антикоагулянтов.
Как известно, соединения РЗЭ довольно токсичны. Однако комплексообразование позволяет значительно снизить токсичность соединений, не вызывая при этом уменьшения фармакологической активности.
Синтез комплексных соединений калия, кальция, магния и некоторых РЗЭ с фармакологически активными лигандами, в частности с глутаминовои кислотой, являющейся естественным метаболитом, изучение их физико-химических и фармакологических свойств, разработка методов контроля качества позволили бы выявить наиболее фармакологически активные соединения с целью создания в дальнейшем на их основе лекарственных препаратов.
Изучение поведения, в частности комплексообразования катионов металлов с глутаминовой кислотой в водных растворах в условиях, близких к физиологическим, позволило бы смоделировать процессы, протекающие в живых организмах и предположить механизм действия изучаемых соединений.
Таким образом, синтез и комплексное изучение координационных соединений, содержащих биогенные металлы и РЗЭ, является актуальным.
Цели и задачи исследования. Целью настоящей работы является поиск оптимальных путей синтеза комплексных соединений калия, кальция, магния и РЗЭ с глутаминовой кислотой и рядом веществ на ее основе; изучение физико-химических свойств полученных соединений, а также изучение процессов комплексообразования магния, цинка и РЗЭ с глутаминовой кислотой в водных растворах.
Для достижения поставленных целей необходимо решить следующие задачи:
разработать методику синтеза смешанных глутаминатоЕ калия и магния с соотношением K:Mg = 1:1 и 2:1;
разработать методику синтеза калиевой, кальциевой магниевой соли шиффова основания пиридоксальфосфатс и глутаминовой кислоты;
разработать методику синтеза калиевой, кальциевой магниевой соли глицерофосфата и глутаминовой кислоты;
синтезировать моно-, бис-, трисглутаминаты празеодима неодима, самария, эрбия;
доказать индивидуальность, состав и строение полу ченных соединений, охарактеризовать их физико-химические свойства;
установить способы координации в комплексных соедине ниях магния, цинка и некоторых РЗЭ с глутаминовой кислотоі в водных растворах и рассчитать их константы образовани: методом математического моделирования;
изучить фармакологическую активность полученных сое динений, выявить среди них наиболее активные с цельк создания в дальнейшем на их основе лекарственных препара тов.
Научная новизна. Впервые синтезированы комплексны! соединения, источники катионов биометаллов с использовани ем в качестве лигандов соединения глутаминовой кислоті с пиридоксальфосфатом и глицерофосфатом; получены твер дые глутаминаты РЗЭ различного состава.
_4-
С помощью традиционных физико-химических методов проведена идентификация и количественный анализ синтезированных соединений.
С помощью метода математического моделирования изучено комплексообразование глутаминовой кислоты с магнием, цинком и РЗЭ в водных растворах. В системе цинк — глутаминовая кислота установлено существование гидроксо-комплексов.
Изучена фармакологическая активность новых биологически активных веществ, показана высокая антиаритмическая и антико-агулянтная активность некоторых из них.
Практическая ценность работы. Разработанные методики синтеза комплексных соединений, содержащих калий, кальций, магний и некоторые РЗЭ, позволяют получать чистые вещества с высоким выходом.
Разработанные способы идентификации и количественного определения полученных соединений просты в выполнении, специфичны, высокочувствительны.
Разработанный способ идентификации примеси пиридоксаля в калиевой, кальциевой, магниевой соли шиффова основания пиридоксальфосфата и глутаминовой кислоты методом ТСХ отличается простотой, чувствительностью, доступностью и дешевизной реактивов.
Разработанный способ количественного определения калиевой, кальциевой, магниевой соли глицерофосфата и глутаминовой кислоты комплексонометрическим титрованием с использованием в качестве индикатора глиоксаль-бис-оксианила в значительной мере облегчает задачу определения кальция а присутствии магния и фосфат-ионов.
Программа «AUTOfQUIL», используемая при изучении процессов комплексообразования магния, цинка и РЗЭ с глутаминовой кислотой, позволила с высокой точностью рассчитать константы образования глутамйнатов этих металлов и выявить наиболее значимые комплексные формы, существующие в водных растворах. Это позволяет использовать данную программу при изучении комплексообразования глутаминовой кислоты с катионами других металлов.
Установленный факт высокой фармакологической активности некоторых из синтезированных соединений позволяет рекомендовать их к дальнейшему изучению с целью создания на их основе лекарственных препаратов.
Внедрение результатов работы. Оценка фармакологического действия синтезированных веществ проведена на кафедре фармакологии ММСИ им. Н. А. Семашко. Установлена их антиаритмическая и антикоагулянтная активность, о чем имеется акт внедрения.
Разработан проект ВФС на глутаминат калия и магния, в соответствие с которым оценивается качество лекарственного вещества на период доклинических испытаний. Методики качественного и количественного анализа глутамината калия и магния внедрены на кафедре общей и биоорганической химии ММСИ им. Н. А. Семашко.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры общей и биоорганической химии ММСИ им. Н. А. Семашко (1992, 1993 г.) и на конференции молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины» (ММСИ им. Н. А. Семашко, 1993 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.
На защиту выносятся:
методика синтеза смешанных калий-магниевых солей глутамйновой кислоты;
методика синтеза калиевой, кальциевой, магниевой соли шиффова основания пиридоксальфосфата и глутамйновой кислоты;
методика синтеза калиевой, кальциевой, магниевой соли глицерофосфата и глутамйновой кислоты;
способы получения твердых глутаминатов некоторых РЗЭ;
способы идентификации и определения чистоты полученных соединений физико-химическими методами;
способы количественного определения синтезированных веществ;
результаты исследования фармакологической активности полученных соединений;
изучение процессов комплексообразования, протекающих в водных растворах, рН-метрическим титрованием с обработкой полученных данных методом математического моделирования.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа
