Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕЖ у-Акшксшсляная кислота- (ГАМК) или амина-лок относится к группе ноотропннх средств.
Ашшалон синтезируется ка АО "Акрихин" и выпускается з фора таблеток, покрытых оболочкой по 0,25 г.
При зведений в организм ГАШ плохо проникает через гейато-зкцефалическкй барьер и бастра выводится из организуя, в связи с чей, суточная дом препарата монет достигать 4,0 г.
По данным лаборатории ОТК АО "Акрихин" препарат б момент выпуска не всегда отвечзет требованиям фармакопейной статьи (ФС) 42-1903-53 по разделам "цветность" к "наличие органических при-^зсей". По зтим причинам актуальным является установление природы примесей и разработка способов количественного определения их s препарате. Разработка методик совершенствования контроля чистоты амикалона проводилась нами по заявке АО "Акрихин".
Применение аыиналона в больших дозах часто сопровождается появлением диспепсических явлений, нарупением сна, колебаниями артериального давления, что особенно нежелательно'при применении ноотропного средства. 3 связи с этим целесообразно создание новой лекарственной формы, позволяющей улучшить биофаршцевткчес-хие н Фармакологические свойства аииналона:. пролонгировать действие препарата и тем сашш снизить его суточную дозу, а такко уменьшить или устранить побочные эффекты. -..."
Исследования последних лет показали, что изменения бкофар-ьшцевтических характеристик лекарственных веществ ыожно достичь путем получения их комплексов включения СКВ) с цихлодекстрикаци. Получение KB ГАШ, облздаицего повышенной биофарыацевтм-
- 4 -ческой доступность» из-за постепенного высвобождения лекарственного средства, позволит уменыпить суточную дозу препарата.
Б изученной нами литературе отсутствует сведения по получения и исследованию КЗ ГАМК. Критическое рассмотрение литературных, данных позволило прийти к захлечению о тсы, что существующие методики анализа ГАШ нуждается в совершенствовании. Они, в частности, неприемлемы для изучения взаимодействия ГАМК с а-иик-лодекетрином (р-ЦЦ), и анализа KB, так как отличается низкой чувствительностью и специфичность».
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью каЕзго исследования явилось совершенствование методик контроля чистоты ГАМК и способов анализа аминалона в лекарственной форме, а также получение, аналитическое к биофармацевтическое исследование РЗ ГАШ.
Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи :
-
Осуществить выбор оптимальных условий хроматографического контроля чистоты ашшалона.
-
Усоверненствовать методики испытания подлинности и количественного определения ашшалона в таблетках.
-
Изучить взаимодействие ГАШ с р-ЦЦ з раствора и в твердом состоянии.
-
Получить КБ ГЖ-' с р-ЦЦ к разработать методики их анализа.
о. Изучить бкодосг тность KB ГАШ в опытах "in vitro" и "in vivo".
НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. На основании проведенных исследований зыделены и идентифицированы содержащиеся в ашшалона примеси: пропаргилоБый спирт к бутан-2-диол-і,4, являщився прамеяуточны-«к продуктами его синтеза. Осуществлен выбор оптимальных условий определенна методом газо-аидхестней хроматографии примесей" в
ашшалоне. Усовершенствованы методики испытания подлинности и количественного определения аминалона в лекарственной форме. Исследована возможность использования ВЭНХ для определения амина-лона в таблетках.
Впервые получены комплексы включения ГАМК с р-ЦЦ. . Изучена стабильность ГАМК в процессе ксмллексообразования. Образование KB ГАМК в твердой фазе доказано комплексом, физико-хишческнх методов: дифференциального термического анализа, рентгеноструктур-ного анализа и методами ИК-и ЯМ? 13С-слектроскопии. Впервые изучена фарыакокинетика KB ГАМК в опытах на животных. В результате проведенных исследований сделано предположение о возможности получения новой лекарственной формы ГАМК пролонгированного действия на основе образования коыплеса включения ГАМК с р-цикло-дехстринси.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Разработаны методики определения прихіесей в препарате -аминалон. Усовершенствована методика испытания подлинности аминалсна в таблетках методом тонкослойной хроматографии. Предложены методики количественного определения аыиналона в таблетках методами высокоэффективной жидкостной хроматографии и потенциоыетрии.
Методики имеет ряд преимуществ перед существущими: позволя
ет сократить продолжительность проведения анализа, исхлвчаїтс не
обходимость использования токсичных растворителей (изобутилового
спирта, муравьиной, ледяной уксусной и хлорной кислот); умень
шить расход анализируемого вещества. Разработанные методики поз
воляют повысить специфичность и чувствительность анализа, увели
чить точность определения; ,
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ. 1. Методика определения приыесей пропаргиловогь спирта и бутан-
-2-диола-1,4 в аииналоне методой газо-жидкостной хроматографии внедрена в практику работы лаборатории ОТК химжс-фарна-цевтического комбината "Акрихин".
-
Методика количественного определеюш лрогаргилового спирта в амшшоне методом ГйХ внедрена в практику работы лаборатории научно-исследовательского отдела перспективного развития АО "Акрихин". .
-
Усовершенствованная иетодика испытания подлинности таблеток аминалона методой ТСХ апробирована и внедрена в практику работы лаборатории ОТК химико-фармацевтического комбината "Акрихин".
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные результаты исследований долоаены на научных конференциях Пятигорского Государственного фармацевтического института ( Пятигорск, І89І, 1932, 1993, 1994 г.г. )
ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликовано 8 работ.
0Б"ЕН И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Дц-ч.ертационная работа представляет собой рукопись, изложенную ьт. 140 страницах машинописи. Она состоит из введения, пяти глав, выводов, списка литературы. В диссертации приводится 22 рисунка, 22 таблицы. Библиографический указатель включает 155 источников, из них 88 на иностранных языках.
выбор олтиыалькьк условий хроиатографкчеекого контроля частот ашшалона;
усоне-рзввнстзовакте методик испытания подлинности к коли-
чественного определения ашшалона в таблетках;
изучение взаимодействия Y-аминомасляной хислоты с р-цикло-декстрином в растворе и в твердой состоянии;
получение KB ГАМК и разработка методик их анализа;
изучение биодоступности KB ГАНК в опытах "in vitro" и "in vivo".
