Введение к работе
Актуальность исследования. Золь-гель синтез широко используется как метод препаративной химии, позволяющий получать разнообразные по структуре и свойствам ценные для практики неорганические и органо-неорганические продукты. Типичными прекурсорами в золь-гель процессе являются алкоксильные производные, среди которых наиболее часто используются тетраалкоксиды кремния и титана. Эти вещества вступают в реакции гидролиза и последующей конденсации, при этом химические процессы тесно связаны с физическими явлениями (коллоидными трансформациями).
Механизм золь-гель перехода для алкоксильных прекурсоров достаточно подробно описан в литературе. Алкоксильные производные титана обнаруживают гораздо большую активность по отношению к воде, что, в основном, приводит к выпадению осадка диоксида титана, а не к образованию геля.
В отличие от алкоксильных прекурсоров, полиолатные прекурсоры (кремний- и титансодержащие производные многоатомных спиртов) исследованы в значительно меньшей степени. Имеющиеся сведения носят, как правило, практическую направленность и касаются, в основном, использования полиолатов кремния (производных глицерина, 1,2-пропандиола, этиленгликоля, полиэтиленгликолей) в золь-гель процессе для биомедицинских целей. В этом случае выделяющиеся в результате гидролиза и конденсации полиолы не оказывают отрицательного влияния на биомакромолекулы, как, например, в случае денатурирующего и/или осаждающего действия одноатомных спиртов. Следует отметить, что имеющиеся в литературе немногочисленные сведения об использовании полиолатов титана в золь-гель процессе касаются только глицеролатов и этиленгликолятов; сведения об использовании титансодержащих производных других полиолов, например, полиэтиленгликолятов титана, отсутствуют.
Таким образом, изучение возможности использования в золь-гель процессе новых биосовместимых полиолатных прекурсоров с целью получение на их основе фармакологически активных гидрогелей, а также исследование физико-химических закономерностей процесса их образования и изучение свойств представляют несомненный научный и практический интерес и являются актуальными задачами.
Настоящая работа выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в Институте органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН (ИОС УрО РАН) (тема гос.рег. № 01.2.00 950737); по госконтрактам с Правительством Свердловской области №№ ЛС-14 от 24.08.2009 г., ЛС-6 от 03.11.2010 г.; в рамках проекта РФФИ (грант № 10-03-96072-р_урал_а), а также программы Президиума РАН № 09-П-3-2001 и Уральского отделения РАН (грант № П-З-НП-666).
Цель работы. Направленный синтез, исследование физико-химических закономерностей процесса образования фармакологически активных гидрогелей на основе титан- и кремнийтитансодержащих полиолатных прекурсоров.
Автор выражает благодарность академику О.Н. Чупахину за постоянное участие в руководстве работой.
Конкретные задачи работы.
-
Синтез новых фармакологически активных титан- и кремнийтитансодержащих гидрогелей на основе полиолатов - биосовместимых прекурсоров в золь-гель процессе; определение оптимальных условий получения гидрогелей и их состава.
-
Исследование физико-химических закономерностей образования и структуры гидрогелей на основе различных типов полно латных прекурсоров; сравнительная оценка реакционной способности прекурсоров в золь-гель процессе.
-
Изучение токсичности, ранозаживляющей, регенерирующей и транскутанной активности, а также структурно-механических свойств и осмотической активности синтезированных веществ.
-
Выбор наиболее перспективного состава гидрогеля для возможного использования как в качестве самостоятельного лекарственного средства для местного и наружного применения, так и в качестве основы фармацевтических композиций.
-
Валидация методики количественного определения активных компонентов (кремния и титана) в кремнийтитансодержащих гидрогелях. Нормирование основных показателей качества разрабатываемого средства в соответствии с требованиями научно-технической документации на субстанцию.
Научная новизна.
-
С использованием в качестве прекурсоров титан- и кремнийтитансодержащих производных полиолов (глицерина, полиэтиленгликоля) синтезированы золь-гель методом новые стабильные к синерезису полиолатные гидрогели. Определены оптимальные условия их получения и состав.
-
Установлены общие закономерности золь-гель процесса и выявлены особенности гелеобразования (полимерного и коллоидного) для различных типов прекурсоров. Полимерный и коллоидный тип гелеобразования подтвержден методами динамического и электрофоретического рассеяния света.
-
Показано, что наибольшей активностью в золь-гель процессе обладают полиэтиленгликоляты титана. Замена двух полиолатных групп на метильные у атома кремния в тетрафункциональных комбинированных полиолатах приводит к снижению реакционной способности, но существенно повышает ранозаживляющую и транскутанную активность.
-
Установлены нормы качества на субстанцию диметилбис(2,3-дигидроксипропокси)силана и тетракис(2,3-дигидроксипропокси)титана глицерогидрогель по основным показателям, соответствующим требованиям нормативно-технической документации.
Практическая значимость. Выбранный оптимальный состав гидрогеля на основе комбинированных диметилглицеролатов кремния и глицеролатов титана представляет интерес для дальнейшего более углубленного изучения с целью внедрения в медицинскую практику как в качестве самостоятельного лекарственного средства для местного и наружного применения, так и в качестве основы фармацевтических композиций. Повышенная транскутанная активность глицерогидрогеля, используемого в качестве основы фармацевтических композиций, позволит снизить в них дозу активных лекарственных добавок, что приведет к снижению себестоимости средства, наряду с высокой эффективностью и низкой токсичностью.
Положения, выносимые на защиту.
-
Направленный синтез биологически активных титан- и кремнийтитансодержащих полиолатов и гидрогелей на их основе.
-
Выбор наиболее перспективного состава гидрогеля для стандартизации.
-
Нормирование основных показателей качества для субстанции выбранного состава.
Личный вклад автора. Автором проведен анализ литературных данных, выполнен в полном объеме химический эксперимент, изучена осмотическая и транскутанная активность синтезированных веществ, проведена валидация методики количественного определения кремния и титана, нормированы основные показатели качества разрабатываемого средства. Диссертант принимал непосредственное участие в обсуждении полученных результатов, их обобщении, формулировке выводов по теме диссертации и написании научных статей.
Исследования электрокинетических характеристик, размеров частиц в растворах прекурсоров, а также определение структурных параметров полимерных гелей были проведены совместно с д.физ.-мат.н., проф. Сафроновым А.П. (Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина (УрФУ)). Фармакологические исследования (токсичность, ранозаживляющая активность) были выполнены совместно с д.м.н., проф. Ларионовым Л.П. (Уральский государственный медицинский университет (УГМУ)).
Публикации. Основные результаты работы изложены в 3-х статьях в журналах, рекомендованных для размещения материалов диссертаций, 1-й статье и 9-й тезисах докладов в сборниках материалов конференций, 2-х патентах на изобретение.
Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на международной и 9-й российских конференциях: VII Всероссийской конференции «Химия и медицина, Орхимед-2009». (Уфа, 2009), Ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2010, 2011, 2012), XI Андриановской конференции «Organosilicon compounds. Synthesis, properties, applications» (Москва, 2010), I Всероссийской конференции «Золь-гель синтез и исследование неорганических соединений, гибридных функциональных материалов и дисперсных систем» (Санкт-Петербург, 2010), XIV Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011), Всероссийской молодежной научной конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2012), III Международной научной конференции «Наноструктурные материалы - 2012: Россия - Украина - Беларусь» (Санкт-Петербург, 2012), IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» (Уфа-Абзаково, 2013).
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов (7 разделов), экспериментальной части, выводов и списка литературы (115 наименований). Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, содержит 23 рисунка и 23 таблицы. В литературном обзоре рассмотрены алкоксиды кремния и титана в качестве традиционных прекурсоров в золь-гель процессе, выявлены особенности полиолатов кремния и титана в качестве биосовместимых прекурсоров, а также приведены краткие сведения об использовании полиолатов кремния и титана для разработки лекарственных средств.
![Синтез соединений на основе химических превращений производных [А]-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность](/i/i/4375/363898.png "Синтез соединений на основе химических превращений производных [А]-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность Пулина Наталья Алексеевна")