Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕШ. Многочисленные клинические данные свидетельствуют об особенностях в течение хронического алкоголизма и различиях в эффективности лечения у мужчин и кеншин (Василевская А.Д., 1973; Стрельчук И.В., 1973; Abel е.,1907). В наиболео тщательно проведенных исследованиях совершенно обоснованно половые отличия в патогенезе алкоголизма объясняются метаболическими аспектами действия этанола (Cicero Т., I983;Lieber С., De Corli L. , 1970; Messiha P., 1981). При этом анализируются роль отдельных половых гормонов, значение астрального цикла, феномен кастрации. В то же время при хроническом алкоголизме развивается так называемая "нейтрализация пола" (Морозов Г.В. и соавторы, 1933). Одной из причин этого явления считают снижение половой функции вследствие хронического приема этанола. Нередко эти функциональные нарушения связывают с приемом лекарственных препаратов, используемых в клинике для лечошш алкоголизма (Андронова Л.М., Барков Н.К., 1981). Тем не менее попытки дифференцировать доклиническую оценку фармакологических средств лечения алкоголизма на основании этих данных и направить изыскания на восстановление роли пола практически не предпринимались. Отсюда следует, что с позиций экспериментальной фармакологии проблема "алкоголизм и пол" содержит три основных аспекта:
-
изучение биологических механизмов развитая заболевания, связанных с полом, на моделях зависимости от этанола;
-
разработка принципов и методических подходов доклинического выявления эффективности средств лечеїшя алкоголизма с учетом полового диморфизма;
-
создание подходов к безопасному применению этих препаратов в клинической практике.
Отправными предпосылками построения нашей концепции служили суждения клиницистов о том, что среди больных алкоголизмом смертность, болезни обмена, соматические осложнения и особенно болезни печени у женщин отмечаются в 3-7 раз чаще, чем у мужчин (Bemitzki П., 1987; Nanyi A., French 3., 1987; Oliveira D., 1985; Paton A., 1988). В то же время осложнения в виде судорожных припадков, энцефалопатии, алкогольных психозов, а также осознанные мотивы злоупотребления алкоголем у женщин наблюдаются реже, чем у мужчин (Васп-гевская А.Д., 1973; Ерахина Л.Г., 1988). Ш предположили, что сущ-юсть различий, связанных с полом, при алкоголизме определяется
соотношением центрального и метаболического звеньев в патогенезе заболевания. В связи с изложенным при построении экспериментального исследования мы привлекли метаболическую концепцию генеза алкоголизма (Гарбер Ы.Р., 1988; Кудрявцев Р.В. и соавторы, 1987; Островский В.А., 1980) и концепцию активации системы положительного подкрепления мозга как психофизиологической основы поведения при лекарственной зависимости (Станишевская А.В., 1980; Wise R., 1987).
Учитывая общность механизма действия этанола и некоторых лекарств на половую функцию, мы предположили, что подавление влечения к алкоголю с помощью фармакологического средства может сопровождаться снижением полового влечения.
С теоретических позиций терапевтический аспект проблеми был сформулирован нами в трех вопросах:
-
долано ли фармакологическое средство замедлить метаболизм этанола, чтобы снизить его потребление;
-
может ли фармакологическое средство снижать потребление этанола, не угнетая систему положительного подкрепления мозга;
-
может ли фармакологическое средство снижать потребление этанола, не подавляя половое поведение.
Методической основой исследования служили принципы классической этологии (Дьюсбери Д., 1981).
Работа выполнена в соответствии с Программой ГКНТ СССР № 06913.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Выявить зависимость развития экспериментального алкоголизма от пола и на основании полученных представлений проанализировать возможности фармакологической коррекции поведения животных, потребляющих этанол, с учетом их половых особенностей.
ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. I. Проанализировать поведение крыс разных полов при хроническом потреблеіши этанола в условиях свободного выбора.
-
Выяснить значение биологических факторов в реакции выбора этанола животными разных полов: половой зрелости, половой активности, депрессии поведения, общий толерантности к этанолу и ацетальдегиду, скорости метаболизма экзогенного этанола и уровня эндогенною этанола /ЭЭ/.
-
Выяснить роль астрального цикла в развитии экспершиеи-
тального алкоголизма.
-
Вменить влияние хронического потребления этанола и само-стимуляции /CGT/ гипоталамуса на некоторые показатели метаболизма этанола у животных разных полов.
-
Разработать методику, позволяющую выявить различия в действии потенциальных "антиалкогольных" средств в зависимости от пола животных, и с ее помощью проанализировать эффективность некоторых фармакологических препаратов, применяемых для лечения хронического алкоголизма.
-
Сопоставить действие психотропных и усиливающих половую активность средств на потребление этанола с их влиянием на половое поведение крыс разных полов, предпочитающих этанол.
-
Проанализировать действие апоморфина, бромокрилтина и йохимбина на хроническое потребление этанола в зависимости от их влияния на кинетику этанола и ССТ гипоталамуса у животных разных полов.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОШ. Впервые проведено комплексное сравнительное исследование экспериментального алкоголизма у животных разных полов, а у самок в зависимости от стадии эстрального цикла. При этом установлено впервые:
-
Предпочтение этанола воде в условиях свободного выбора формируется быстрее у самцов в общей популяции, в популяции "пьющих" животных и в группах, отобранных по признаку "повышенного риска" в последующем выборе этанола. Уровень его потребления со временем становится выше у самок. После отмены этанола предпочте-ние его у самок возобновляется быстрее и более выражено, чем у самцов.
-
Фактор половой зрелости и высокая половая активность са- . мок, в отличие от самцов, препятствуют выбору этанола. Разовое введение и хроническое потребление этанола может повышать лордоз-ную активность самок, снижая процептивныэ элементы полового поведения.
-
Первоначальная выраженность депрессии поведения, способствующей выбору этанола, у самок меньше, чем у саїлцов, и в эстру-се меньше, чем в диэструсе.
-
Потребление этанола самками зависит от стадии эстрального цикла только при низком уровне потребления. Изменения в соотноше-
4 ний стадий цикла, вызванные хроническим потреблением этанола, способствуют увеличению дозы его потребления. Определена группа "повышенного риска" в формировании алкоголизма среди самок, отличающаяся высоким метаболизмом и потреблением этанола в стадии аструса.
-
При хроническом потреблении этанола изменения в его фар-макокинетике и кинетике в периоде.отмены более выражены у самок, что приводит к сглаживанию половых различий по этшл показателям.
-
Уровень ЭЭ имеет прямую' корреляцию с порогом ССТ гипоталамуса у животных обоих полов. В условиях длительной ССТ уровень ЭЭ снижается. При этом у самцов величины его приближаются к концентрациям этанола в периоде отмены, а у самок остаются более высокими.
-
Преимущества в "антиалкогольном" действии препаратов у самцов (карбидин, йохимбин), или у самок (диазепам, апоморфин) наиболее четко выявляются при повторном предъявлении этанола после его предварительной отмены.
-
Различия в "противоалкогольном" действии апоморфина, бро-мокриптина и йохимбина на самцов и самок связаны с особенностями влияния препаратов на кинетику этанола и ССТ латерального гипоталамуса.
-
Новый анксиолитик буспирон и новый афродизиатик лизурид разнонаправленно меняют потребление этанола в зависимости от их дозы. Буспирон стимулирует половое поведение самцов, потребляющих этанол.
ПОЛОЖЕНИЯ, ШНОСИШЕ НА ЗАЩИТУ: I. Существуют особенности в развитии экспериментального алкоголизма у животных разных полов. Они проявляются в поведении на модели хронического предпочтения этанола воде d условиях свободного выбора. Предпочтение этанола формируется быстрее у самцов, но уровень его потребления со временем становится выше у самок. Различия в уровнях потребления исчезают при кастрации животных.
2. Различия в формировании экспериментального алкоголизма у животных разных полов определяются рядом взаимодействующих биологических факторов: в отличив от самцов, у самок высокая половая активность, меньшая шраженность депрессивноподобного состояния, низкая общая толерантность к ацетальдегиду, замедленная элиминация экзогенного этанола, повышенный уровень ЭЭ, сниженная чувстви
тельность системы положительного подкрепления гипоталамуса, цикличность гормональной регуляции способствуют замедленному развитию экспериментального алкоголизма.
-
В процессе хронического потребления этанола значение половых отличий снимается, что обусловлено рядом взаимодействующих биологических механизмов: скорость метаболизма экзогенного и уровень ЭЭ, общая толерантность и толерантность ЦНС к этанолу перестают быть зависимыми от пола; роль циклической гормональной регуляции в потреблении этанола у самок снижается; возможность участия животных обоих полов в копуляторном поведении уменьшается. Это вызвано более выраженными изменениями в гомеостазе самок.
-
Различия в изменении гомеостаза у животных разных полов могут быть связаны с тем, что в развитии экспериментального алкоголизма у самцов более важна система положительного подкрепления мозга, а у самок - система, метаболизирующая этанол. При снижении предпочтения и потребления этанола самки более чувствительны к эффектам препаратов, связанным с замедлением его метаболизма, а самцы - к эффектам угнетения ССТ латерального гипоталамуса.
-
Вследствие более выраженных изменений в гомеостазе самок предпочтение этанола воде после его отмены возобновляется у них быстрее и более выражено, чем у самцов. В связи с этим угнетающее действие вещества на хроническое потребление этанола в зависимости от пола наиболее четко выявляется при повторном предъявлении этанола после его предварительной отмены. При этом вещества разных фармакологических классов могут быть эффективнее либо у самцов, либо у самок.
-
Фармакологическая коррекция поведения животных, предпочитающих этанол, может способствовать восстановлению роли пола, ее-, ли при снижении потребления этанола не подавляется половая активность. В группе психотропных средств с ростом "противоалкогольной" эффективности угнетающее действие вещества на половую активность повышается. В группе непсихотрошшх препаратов эта зависимость не столь однозначна.
ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ НАУКИ И ПРАКТИКИ. В исследовании показано, что неодинаковая выраженность повреждений гомеостаза является причинным фактором, который обуславливает половые различия в биологических механизмах развития и в фармакотерапии алкоголизма. Полученные представления создают новое направление в экспершленталь-
ной фармакологии: разработка методологии и методических подходов к доклиническому выявлению эффективности средств лечения алкоголизма с учетом полового диморфизма и к безопасному применению этих препаратов в клинике.
Методические принципы оценки действия фармакологических средств на потребление этанола в зависимости от пола животного, разработанные в исследовании, оформлены в виде заявки на изобретение "Новый способ оценки противоалкогольных средств", приоритетная справка & 3890209/14, 1985. В работе впервые исследована биологическая активность нового соединения, снижающего потребление этанола у самцов. По материалаїл этих экспериментов в соавторстве с Н.К.Барковым и сотрудниками ИФ АМН СССР Шарковой Л.М. и Загоревским В.А. получено авторское свидетельство "Хлоргидрат 0-бензоилоксим 1,2,5-триметилшшеридон4", обладающий антагонистической активностью по отношению к морфину, промедолу и этанолу" И 1220298, 1985.
Экспериментальное исследование лизурида оформлено в виде заявки на изобретение "Лизурид/лисенил-форте/ как средство лечения хронического алкоголизма", приоритетная справка в соавторстве с Валентином Ю.В. Jfc 4371902/14, 1988. Экспериментальные данные по бромокриптину включены в отчет ВНЦ наркологии по этому препарату. Нами также разработана программа клинических испытаний лисенил--форте и бромокриптина. Рассмотрев экспериментальные материалы и программу клинических испытаний, Президиум Фармакологического Комитета МЗ СССР рекомендовал разрешить I фазу клинических испытаний лизурида и бромокриптина по новым показаниям - в качестве средства поддерживающей терапии хронического алкоголизма в состоянии ремиссии (протокол & 4 от 12.05.89).
Основные результаты исследования опубликованы в 32 работах (18 статьях), из них 9 - в меадународной печати.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты исследования были доложены и обсуждены на Московском обществе фармакологов (1977, 1982, 1984); Всесоюзном симпозиуме "Биологические основы алкоголизма (1982); совместном заседании лаборатории психофармакологии и наркологического отделения ВНИИ неврологии и психиатрии шл.Бехтерева (1983 конференциях отдела фармакологии им.Аничкова Института экспериментальной медицини (1983, 1987); международном симпозиуме "Биологические и медицинские аспекты алкоголизма (1984); Советско-финском симпозиуме "Нейропсихофарыакология и биологические аспеї
7 ты алкоголизма (1983); Пленуме ВНО невропатологов и. психиатров (1984); межлабораторной конференции ВНИИ общей и судебной психиатрии игл.Сербского (1984, 1985, 1989); конференции женского наркологического отделения ВНЦ наркологии (1987); Научном Совете по фармакологии АМН СССР (1987), УІ Всесоюзном съезде фармакологов (1988).
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 210 стр. машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, экспериментальной части, обсуждения результатов и основных выводов. Экспериментальная часть содержит 5 глав с заключением по каждой главе. Работа содержит 12 рисунков, 34 таблицы и приложение I—II. Указатель литературы включает 129 названий работ отечественных и 448 зарубежных авторов.
