Введение к работе
Актуальность проблемы. Неодинаковое влияние алкоголя на разных людей определяет необходимость изучения индивидуальных особенностей формирования алкоголизма и, соответственно, раз-работгаї адекватной фармакотерапии. Из клинических исследований следует, что воздействие противоалкогольных средств должно быть направлено на подавление влечения к спиртному и, на более поздних стадиях, на выведение из абстинентных состояний (Анохина, 1985, 1996; Морозов, 1976; Буров, Ведерникова, 1985; Пятницкая, 1996; Anton, Mann, 1996). Такая, возникшая из практики, задача требует совершенствования экспериментальных подходов к оценке эффективности антиалкогольных средств. Попытки создания экспериментальных моделей алкоголизма на беспородных животных сменили фармакогенетические методы, были селекционированы линии и популяции разнопыощих животных (Crabbe, Harris, 1991; Crabbe, 1996). Однако, обе методологии пока не привели к значимым достижениям в поиске индивидуальных средств лечения.
Наиболее распространенной точкой зрения на формирование алкогольной мотивации является ее связь с эмоционально-стрессовой реакцией (ЭСР) (Pohorecky, 1990, 1991; fiogland, Ames, 1996). При безусловной доказанности антиалкогольной эффективности бензодиазепинов (Malka, 1988), практически отсутствуют работы, учитывающие зависимость их действия от фенотіта ЭСР (Seredenin et al., 1986, 1994), в то же время генетическая детерминация свободного выбора алкоголя установлена еще несколько десятилетий назад (McClearn, 1962; Rodgers, McClearn, 1962; Rodgers, 1966) и, что наиболее важно, в числе изученных генотипов, противоположных по предпочтению этанола, оказались мыши линий C57BL/6 и BALB/c, характеризующиеся типичными для млекопитающих различиями в ЭСР (Seredenin et al., 1986, 1992, 1994). Поэтому очевидна необходимость изучения взаимосвязи эмоционально-стрессовой реакции и алкогольного поведения в рамках специфических фенотипов, так же как и выявление зависимости антиалкогольного действия психотропных средств от фенотипа ЭСР.
Неясен вопрос и о соотношении роли генетических и средовых факторов при длительной алкоголизации. Не обсуждая, оставаясь
- г -
в пределах медицинской области, имитацию долговременного злоупотребления алкоголем человеком добровольной или насильственной алкоголизацией животных, само наличие доступа к алкоголю в эксперименте модою рассматривать как важнейший средовой фактор. Выполнение длительных опытов на инбредных и беспородных животных повволит оценить особенности развития алкоголизма на стадии сформировавшегося заболевания, а также осуществить контроль эффективности средств его лечения.
Для разработки подходов к дифференцированной фармакотерапии в обоих случаях следует определить набор характеристик исследуемых фенотипов, пригодных как для экстраполяции, на человека и их испытаний в качестве предикторов назначения, так и параметров клинико-фармакологического контроля действия препаратов.
Цель» работы явилось выявление особенностей формирования алкогольной зависимости и анализ эффективности различных психотропных препаратов у инбредных и беспородных животных с определением возможных предикторов и параметров клинико-фармако-лсгического контроля антиалкогольного действия.
Для ее достижения представилось необходимым решить следующие задачи:
-
Методами экспериментальной психофармакологии охарактеризовать особенности поведения животных, селекционированных по предпочтению этанола.
-
На отобранных моделях изучить закономерности формирования алкогольной мотивации и развития зависимости от этанола у инбредных и беспородных животных с разными фенотипами эмоционально-стрессовой реакции.
-
Разработать экспериментальную методологию поведенческого и ЭЭГ контроля развития алкогольной зависимости и оценки эффективности антиалкогольной фармакотерапии.
-
Оценить эффекты психотропных препаратов'из групп транквилизаторов, антидепрессантов, ноотропов на разных стадиях формирования алкогольной зависимости.
-
На основании полученных данных сформулировать предложения по использованию изученных психотропных средств с целью фармакотерапии алкоголизма.
Научная новизна исследования.
Впервые установлены различия в алкогольной мотивации, спе-
цифичные для фенотипа эмоционально-стрессовой реакции (ЭСР). Иоітазано, что активные в стрессовой ситуации крысы MNRA аналогично мышам C57BL/6 при свободном выборе предпочитают алкоголь по сравнению с пассивными крысами MR, сходными с мышами BALE/c. Разделенные по реакции на змсционалыю-стрессовое воздействие беспородные животные обладают сходными различиями.
Установлено, что по мере добровольной хронической алкоголизации зависимость от алкоголя в большей степени развирается у животных с пассивным фенотипом ЭСР, склонных к депрессивным состояниям. Показано, что надежным признаком типирования характера ЭСР в беспородной популяции является "бензодиазепшю--вая проба" в тесте "открытое поле".
С помощью комплекса поведенческих и ЭЭГ методов разработана система экспериментальной оценки развившейся физической зависимости от алкоголя, а также критерии оценки алкогольного абстинентного синдрома.
Экспериментально изучены антиалкогольные эффекты психотропных средств. Установлена высокая эффективность нового оригинального анксиолитика, антагониста холецистокипинового В рецептора 6У150013, а также группы небензодиазегашовых препаратов, сочетающих свойства анксиолитиков и ноотропов. Показано, что при регуляции бензодиазепиновой рецепции алкогольные нарушения устраняются лишь частично.
Разработана ЭЭГ методология оценки циклов сна. Доказана эффективность ее использования для анализа стадии зависимости от алкоголя и контроля эффективности антиалкогольной фармакотерапии.
Научно-практическая ценность.
Выявление взаимосвязи алкогольного поведения с фенотипом эмоционально-стрессовой реакции и рекомендация бензодиазепиновой пробы для характеристики фенотипов ХР, позволяют- разработать подходы для дифференцированной фармакотерапии алкоголизма, связанного с эмоционально-стрессовыми расстройствами. Разработана зютершентальная модель развития алкогольной зависимости и система оценки эффективности фармакологических средств в процессе алкогольного старения. Среди изученных психотропных средств выявлены препараты ацетил-L-карнитин (Сигма-Тау, Италия) , GV150013 {Глаксо,Италия), гидазепам. тетриндол, ДСШ1, оптимальные для фармакотерапии алкоголизма и сформулированы
- 4 -показания для их использования. Метод регистрации ЭЭГ сна рекомендован для оценки степени развития алкогольних расстройств и контроля эффективности антиалкогольной фармакотерапии.
Основные сведения об апробации работы. Основные результаты диссертации доложены на 4-м конгрессе венгерского общества фармакологов (Будапешт, 1985), Всесоюзном съезде фармакологов (Ташкент, 1988), заседании Всесоюзного научного общества фармакологов (Москва, 1990), Международной конференции "Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам" (Ростов-на-Дону, 1990), 8-м "Советско-Итальянском симпозиуме по нейропсихофармакологии (Ленинград, 1990), 11-м и 12-м Международных симпозиумах по лабораторным животным и экспериментальной медицине (Западный Берлин, 1990, 1991), Международной конференции по фармакологической активности аце-тил-Ь-карнитина (Санта-Маргарита, Италия,1991), 9-м Советско-Итальянском симпозиуме по нейропсихофармакологии (Урбино, Италия, 1992), 2-й Международной конференции "Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам, Москва, 1993), научном семинаре Центра по исследованию проблем алкоголизма Университета Северной Каролины (Ча-пед-Хилл, США, 1993), 10-м Российско-Итальянском симпозиуме по нейропсихофармакологии (Иркутск, 1994), 1-м Европейском Конгрессе по фармакологии (Милан, Италия, 1995), 1-м Съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, 1995), Международной конференции "Нейрохимия и фармакология наркоманий и алкоголизма" (Санкт-Петербург, 1996), Международном RSA/ISBRA Конгрессе по алкоголизму (Вашингтон, США, 1996), 1-й и 2-й Европейских конференциях по биохимии, фармакологии и поведению (Морзин, Франция, 1996, 1997).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 32 работы в отечественных и зарубежных изданиях.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, б глав собственных исследований, заключения и выводов. Работа иллюстрирована таблицами и рисунками. Библиографический указатель включает наименований.
Похожие диссертации на Разработка новых методов фармакотерапии алкоголизма на основе анализа генетических и средовых факторов формирования алкогольных расстройств
