Введение к работе
Актуальность темы. В последние годы было обнаружено, что число заболеваний, в этиологии которых лежит нарушение иммунной системы, довольно значительное (Петров Р.В. 1981 г., Хаитов P.M. 1992 г., 1995 г.). Если еще учесть болезни, при которых иммунные расстройства являются существенным звеном патогенеза, то перечень всех первичных и вторичных поражений иммунной системы становится необычайно широким. В связи с этим перед современной иммунофармакологией встает проблема создания новых и безопасных иммуномодуляторсв, пригодных для лечения разнообразных иммунологических расстройств (Eer.dich А. 1992 г., Mcon R.S. 1989).
В настоящее время стало ясно, что большинство неблагоприятных экологических факторов, нездоровый образ жизни, постоянные стрессы и различные факторы риска (возраст, гипертоническая болезнь, курение, поражение ионизирующим излучением и др.) в первую очередь отрицательно воздействуют на иммунную систему организма и уже вторично приводят к развитию других заболеваний (Букин Ю.В., Заридзе Д.Г. 1992 г.). Поэтому, иммунофармакология должна разработать эффективные иммуномодуляторы, пригодные для приема в популяции здоровых или ослабленных людей с профилактической целью. В области создания препаратов, предназначенных для лечения заболеваний иммунной системы имеются серьезные достижения (Петров Р.В. 1995). Достаточно указать на такие препараты как циклоспорин А, рапамицин, левамизол, глюкокортикоиды и другие (Bennet M.R. 1992), которые сделали переворот в лечении некоторых заболезаний. Однако эффективность иммунофармакологии по разработке средств профилактики иммунных нарушений значительно ниже. Препараты, во-первых, должны быть почти абсолютно нетоксичными в обычном понимании этого слова. Так, для профилактики возрастной инволюции иммунной системы, очевидно, необходимо иметь такой препарат, который можно без какого-либо существенного риска принимать годами. Более того, такой иммуномодулятор должен иметь черты не лекарствен-ного препарата, а пищевой добавки.
Научный коллектив, сложившийся в последние годы на базе кафедры фармакологии РГМУ и лаборатории по созданию нетоксичных иммуномодуляторов НИИ ИДиЭТ ОНЦ РАМН проводит изыскания в этой области. Были разработаны и доведены до уровня практического применения ряд препаратов,
пригодных для профилактики нарушений иммунной системы» (Буюклинская О.В. 1992 г., Сергеев А.В. 1995 г.). Настоящая работа является продолжением и дальнейшим развитием этого направления.
Поиск новых нетоксичных иммуномодуляторов этим коллективом ведется в ряду природных и синтетических ретиноидов и каротиноидов (Плецитый К.Д. 1992, Leid М 1992 г.). Идейные предпосылки, лежащие в основе того, что именно этот ряд был взят за основу по созданию иммуномодуляторов, являются следующими.
Во-первых, витамин А и его дериваты обладают иммунотропностью (Murohara I. 1994, Erdman J.W. 1993, Prabhala R.H. 1993).Уже относительно давно было установлено, что гиповитаминоз и гипервитаминоз А сопровождается резким угнетением иммунной системы.
Во-вторых, достижения современной и молекулярной биологии позволили выделить и проклонировать ретиноидные рецепторы (Beato М. 1995г.). Эти рецепторы идентифицированы на клетках иммунной системы.
Таким образом; ретиноевая кислота является, очевидно регуляторной молекулой, контролирующей функции иммунной системы. С другой стороны, ретиноиды и каротиноиды как природные молекулы, может быть, как никакие другие классы иммунотропных соединений отвечают требованиям безопасности: человек на протяжении всей своей жизни потребляет витамин А. Все эти соображения послужили основанием для того, чтобы и в данной работе в качестве изучаемого препарата был взят природный каротин-токофероловый комплекс.
Цель работы.Целью работы являлось изучение на различных экспериментальных моделях, гуморального и клеточного иммунитета иммуномодулирующей активности . природного каротин-токоферолового комплекса. Кроме того объектом изучения являлась оценка гемо- и генотоксических свойств препарата. Планируя проведение настоящей работы, мы преследовали также цель разработать экспериментальные модели, пригодные для изучения специфического класса препаратов - иммуномодуляторов профилактического действия.
Задачи исследований. В соответствии с общей целью работы конкретными задачами исследований являлось:
-
Изучение иммунотропной активности природного каротин-токоферолового" комплекса на модели первичного иммунного ответа мышей на эритроциты барана.
-
Изучение иммуномодулирующей активности препарата in vitro на различных моделях клеточного иммунитета.
-
Разработка новой экспериментальной модели для оценки иммуномодуляторов, обладающих антиоксидантным действием.
-
Оценка гемо- и генотоксичности природного каротин-токсферолового комплекса.
Научная новизна работы. Впервые в иммунологических системах изучена и охарактеризована иммуномодулирующая активность природного каротин-токоферолового комплекса. Получена экспериментальная кривая доза- и время- эффект. Иммуномодулирующее действие исследовано на моделях первичного и вторичного иммунодефицита. Научную новизну представляют данные о стимулирующем действии препарата на гемопоэз и об антимутагенном эффекте. Предложена модель для оценки иммуномодулирующих препаратов с антиоксидантными свойствами.
Практическая значимость. Работа выполнена в рамках совместной программы ЭДиТО ОНЦ РАМН и РГМУ по созданию нетоксичных иммуномодуляторов. Проведенные исследования являются фрагментом комплексной работы по углубленному доклиническому изучению активности и безопасности природного каротин-токоферолсвого комплекса. Конечной целью этой программы является создание лекарственного препарата, пригодного для профилактики иммунссупрессий. Препарат такого типа действия необходим для разработки национальных программ профилактики атеросклероза, злокачественных новообразований и поражений иммунной системы у лиц с факторами риска. Иммуномодулятор профилактической направленности требуется для создания региональных программ борьбы с экологически неблагоприятными факторами.
Апробация работы. Материалы исследования обсуждены на заседаниях и межкафедральных конференциях кафедр иммунологии, фармакологии, биохимии РГМУ и лабораториях НИИ ЭДиТО ОНЦ РАМН, на III и IV Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (1996-97 гг.)
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5* научных работ.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 128 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы (глава 1), изложения методов исследования (глава 2) и полученных результатов (главы 3 - 7), заключения, выводов, сведений о внедрении результатов исследований, списка цитированной литературы. Текст диссертации включает 18 таблиц и 15 рисунков. Библиография содержит ссылки на 236 источника ( 55 отечественных и 181 иностранных).
