Введение к работе
Актуальность проблемы
Патофизиология ишемической болезни сердца, артериальной гипертен-зии и ее осложнений всегда была объектом большого количества экспериментальных и клинических исследований. В настоящее время признана ведущая роль эндотелиальной дисфункции (ЭД) в развитии данных патологических состояний. Вещества, секретируемые эндотелием сосудов и участвующие в гемостазе, можно условно разделить на проагрегаптные и антиагрегантные. В условиях нормального функционирования эндотелия баланс этих веществ смещен в сторону антиагрегантных, являющихся также вазодилататорами. Сочетание на эндотелии антиагрегантов и вазодилататоров в физиологических условиях является основой для адекватного кровотока, особенно в сосудах микроциркуляции.
Повреждение эндотелия и обнажение субэндотелиальных слоев запускает реакции агрегации и свертывания, препятствующие кровопотере, вызывает спазм сосуда, прекращается образование антиагрегантов. При кратковременном действии повреждающих агентов эндотелий продолжает выполнять защитную функцию, но при продолжительном их воздействии начинает играть ключевую роль в патогенезе ряда системных патологий (атеросклероз, гипертония, инсульты, инфаркты и др.). Это объясняется участием эндотелия в активизации ренин-ангиотензиновой и симпатической систем, переключением активности эндотелия на синтез оксидантов, вазоконстрикторов, агрегантов и тромбоген-ных факторов, а также уменьшением деактивации эндотелиальных биологически активных веществ из-за повреждения эндотелия некоторых сосудистых областей (в частности, в легких) (Kakar Р., 2007).
В связи с чем осложнения, развивающиеся на фоне воздействия высокого давления, как правило, носят тромботический, а не геморрагический характер (так называемый «тромботический парадокс артериальной гипертензии» или «Бирмингемский парадокс»). Антиагреганты являются одной из основных групп препаратов, применяемых в лечении данных осложнений. В настоящее время большой интерес представляют данные о влиянии их не только на систему гемостаза, но и на функциональное состояние эндотелия. Однако вопрос эн-дотелиопротективных и кардиопротективных эффектов в условиях блокады NO-синтазы по-прежнему остается открытым.
Номер государственной регистрации 0120.0 850766.
Цель исследования: провести комплексное изучение эндотелиопротек-тивного и кардиопротективного действия ацетилсалициловой кислоты и клопи-догреля при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи исследования:
-
Изучить эндотелиопротективную активность ацетилсалициловой кислоты при-L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте.
-
Исследовать эндотелиопротективную активность клопидогреля при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте.
-
Оценить в сравнительном аспекте эндотелиопротективную активность комбинации ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте.
-
Провести исследование кардиопротективной активности ацетилсалициловой кислоты при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте.
-
Изучить кардиопротективную активность клопидогреля при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте.
-
Изучить в сравнительном аспекте кардиопротективную активность комбинации ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте.
Научная новизна результатов и положений, полученных в диссертации
В работе впервые предложен способ коррекции L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции ацетилсалициловой кислотой (АСК), клопидогрелем, а также их комбинацией.
Впервые показано, что ацетилсалициловая кислота в дозе 25,8 и 8,6 мг/кг (однократно, внутрижелудочно, в течение 7 суток) оказывает эндотелиопротек-тивное действие на модели L-NAME-индуцированной ЭД. Клопидогрел в дозах 6,5 и 3,3 мг/кг (однократно, внутрижелудочно, в течение 7 суток) также обладает эндотелиопротективными эффектами на выбранной модели патологии. Со-четанное использование ацетилсалициловой кислоты (8,6 мг/кг) и клопидогреля (3,3 мг/кг) продемонстрировало выраженное эндотелиопротективное действие.
Научная новизна подтверждается получением двух патентов РФ.
Практическая значимость
В работе обоснована эффективность применения антиагрегантов из групп ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ) и ингибиторов АДФ-рецепторов тромбоцитов для коррекции L-NAME-индуцированной ЭД в эксперименте. Показано, что их использование позволяет нормализовать изменение соотношения сосудистых реакций на ацетилхолин (эндотелийзависимая вазодилатация - ЭЗВД) и нитропруссид (эндотелийнезависимая вазодилатация - ЭНВД) с уменьшением коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД), добиться положительной динамики морфофункциональных и биохимических показателей сердечнососудистой системы.
Полученные данные позволяют рекомендовать целенаправленные клинические испытания исследуемых препаратов при состояниях, сопровождающихся эндотелиальной дисфункцией.
Внедрение результатов научных исследований
Результаты диссертационного исследования, касающиеся эндотелиопро-тективной и кардиопротективной активности ацетилсалициловой кислоты («Аспирин-кардио» производства «Bayer», Германия) и клопидогреля («Плавике» производства «Sanofi-Winthrop Industrie», Франция), используются в лекционных курсах по фармакологии в Белгородском государственном университете, Воронежской государственной медицинской академии, Орловском государственном университете.
Апробация работы
Материалы работы были представлены на II Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2008), конференции «Молодежная наука: от фундаментальной идеи до инновационных проектов» (Курск, 2008), Всероссийской научно-практической конференции «Биомедицинская инженерия и биотехнология» (Курск, 2008), Международной научно-практической конференции «Кластерные подходы в современной фармации и фармацевтическом образовании» (Белгород, 2008), 74-й межвузовской итоговой научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность» (Курск, 2009), 74-й научной конференции КГМУ «Университетская наука: теория, практика, инновации» (Курск, 2009), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009).
Апробация диссертации проведена на межкафедральной научно-практической конференции кафедр фармакологии, клинической фармакологии, внутренних болезней № 2, акушерства и гинекологии, биоорганической химии, анатомии человека, травматологии, ортопедии и военно-полевой хирургии, НИИ Экологической медицины КГМУ. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе две из них - в журналах, рекомендуемых ВАК для публикации основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Положения, выносимые на защиту
1. Ацетилсалициловая кислота в дозе 25,8 и 8,6 мг/кг однократно, внут-рижелудочно, в течение 7 суток оказывает эндотелиопротективное и кардио-протективное действие на модели L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции, выражающееся в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, способности препятствовать уменьшению концентрации нитрит-ионов, повышению адренореактивности, исчерпанию миокардиального резерва и гипертрофии кардиомиоцитов.
2. Применение клопидогреля в дозе 6,5 и 3,3 мг/кг однократно, внутриже-
лудочно, в течение 7 суток оказывает эндотелио- и кардиопротективное дейст
вие на модели L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции, выра
жающееся в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, способно
сти препятствовать уменьшению концентрации нитрит-ионов, повышению ад-
ренореактивности, исчерпанию миокардиального резерва и гипертрофии кар-
диомиоцитов.
3. Комбинированное использование ацетилсалициловой кислоты .
(8,6 мг/кг) и клопидогреля (3,3 мг/кг) оказывает выраженное эндотелио- и кар
диопротективное действие на модели L-NAME-индуцированной эндотелиаль
ной дисфункции по данным проб на эндотелийзависимую и эндотелийнезави-
симую вазодилатацию, результатам нагрузочных проб, а также морфологиче
ских и биохимических исследований.
Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 183 источника, из которых 89 отечественных и 94 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, содержит 8 таблиц, 1 схему и 26 рисунков.
Похожие диссертации на Исследование эндотелиопротективных свойств ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля
