Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время установлено, что одним из главных факторов риска развития атеросклероза и его осложнений являются дислішопротеидемии (ДЛП) ате-рогенного характера (А. Н. Климов, 1984; Lipid Research Clinics Program, 1984; National Cholesterol Educ. Program, 1988). Фармакотерапия атерогенных ДЛП направлена на нормализацию нарушенного обмена лнпидов и лппопротеидов (ЛП) и, в первую очередь, на снижение-содержания холестерина (ХС) и атерогенных ЛП в плазме крови. Потребность практической медицины в новых эффективных п малотоксичных соединениях, обладающих гнполипидемическим и/или антиатероскле-ротическим действием, очень велика в связи с тем, что существующие препараты малочисленны и часто вызывают побочные явления.
В литературе имеются сведения о том, что предрасположенность к развитию пшерхолестеринемии и атеросклероза у людей в значительной степени определяется интенсивностью всасывания ХС в кишечнике и синтеза желчных кислот (ЖК) (Kesaniemi, 1986; Simonen, 1987). В этой связи вещества, сорбирующие ХС и ЖК в кишечнике, т. е. эитеросорбенты (ЭС), представляют существенный интерес с точки зрения фармакологической коррекции атерогенных ДЛП, особенно учитывая, что они не всасываются в кровоток и лишены системной токсичности. До настоящего времени не существует специфических ЭС холестерина, а применяемые в качестве пшолипиде-мических средств зарубежные эитеросорбенты ЖК (желчные секвестранты) холестирамин и колестипол, несмотря на выраженность терапевтического действия (Basta, 1976; Brensike, 1984; Blankenhorn, 1987), вызывают ряд побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (констипация, метеоризм) вследствие нерастворимости в воде, что приводит к частому отказу больных от их приема (Hanefeld, 1987). В связи с этим поиск и изучение водорастворимых специфических ЭС холестерина и ЖК, лишенных указанных недостатков, является актуальным.
Учитывая изложенное, в данной работе было проведено экспериментальное изучение гиполипидемической активности новых отечественных водорастворимых синтетических ЭС Х-ВПМА, Ні9_9о и ЭД, содержащих в качестве лнганда холии-хлорнд или дигитонин, в сравнении с известным зарубежным препаратом холестирамином.
Имеются указания на эффективность сочетаиного применения веществ с разным механизмом действия при нарушениях липидного обмена и атеросклерозе, что позволяет в большинстве случаев значительно снизить уровень липидов в крови, уменьшить дозу каждого из препаратов и избежать побочного их действия (Thompson, 1989; Illingworth, 1990). В этом отношении зксперименталыюе изучение нового водорастворимого отечественного ЭС в комбинации с отечественным (ресинтези-рованным) гиполипндемическим препаратом гемфиброзилом представляется актуальным и перспективным.
Одним из подходов к преодолению недостатков нерастворимых ЭС явилось создание вазозана П (ФРГ) —новой формы холестирамина, обогащенной пектином. Последний, как известно, улучшает эвакуаторную функцию кишечника и обладает умеренным гиполипндемическим действием (Кау, 1977; Gib-пеу, 1986). Нами проведено экспериментальное изучение вазозана П в сравнении с холестирамином.
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилась экспериментальная оценка гиполипидемнческой активности новых отечественных водорастворимых синтетических ЭС желчных кислот, в сравнении с холестирамином, а также специфического ЭС холестерина, и эффективности сочетаиного применения одного из них с гемфиброзилом.
Конкретные задачи сводились к следующему:
-
Провести сравнительное изучение действия на лнпиды сыворотки крови и печени лабораторных животных разных видов с экспериментальной гиперхолестеринемией двух холнн-содержащих соединений (Х-ВПМА и Нш_9о), отличающихся по структуре полимера и количеству иммобилизованного холина, а также дигитонинсодержащего энтеросорбента (ЭД)-
-
Определить влияние названных соединений на спектр ЛП сыворотки крови.
-
Выяснить возможный- механизм гиполипидемического действия соединений Х-ВПМА, Hi9_9o и ЭД в опытах in vitro и in vivo.
-
Исследовать действие сочетанного применения соединения Н19_9о и отечественного гемфиброзила н? липиды сыворот-
ки крови н печени, а также на спектр ЛП сыворотки крови крыс с индуцированной ДЛП.
Положения, выносимые на защиту.
-
Новые отечественные водорастворимые полимерные соединения Х-ВПМА, Hi9_9o и ЭД оказывают выраженное гипо-липидемическое действие в эксперименте.
-
В механизме этого действия у соединения Ню-оо выявляется специфическое свойство сорбировать ЖК, а у ЭД — сорбировать ХС в кишечнике, в то время как у соединения Х-ВПМЛ обнаруживается как способность сорбировать ЖК. так и ингпбировать всасывание ХС.
-
Показано, что сочетанное применение отечественного ЭС желчных кислот Ніп-ро » гемфиброзила является эффективным способом фармакологической коррекции нарушений обмена лнпндов и ЛП в эксперименте.
Научная новизна исследования. В настоящей работе впервые проведено экспериментальное исследование отечественных водорастворимых полимерных соединений Х-ВПМА, Ні9_0о и ЭД, не имеющих аналогов, в сравнении с известным зарубежным желчным секвестрантом холестирамином. Изучена специфическая активность новой формы холестирамина, обогащенной пектином — вазозана П. Установлено, что по выраженности гиполипидсмического действия и способности улучшать нарушенный спектр ЛП, все названные соединения превосходят холестпрамии. Наибольшая эффективность выявлена у Х-ВПМА и вазозана П.
Впервые показано, что соединение Нш-go является водорастворимым специфическим ЭС желчных кислот. В опытах in vivo и in vitro установлено, что ЭД является аффинным сорбентом ХС. Показано, что соединение Х-ВПМА сорбирует ЖК и угнетает всасывание холестерина.
Установлено, что сочетанное применение одного из новых отечественных ЭС Н]я_яо и гемфиброзила приводит к потенцированию птохолсстерикемичсского действия, оказывает нормализующее влияние на нарушенный спектр ЛП, значительно увеличивая фракцию антиатерогенных ЛП высокой плотности (ЛПВП), и эффективно уменьшает аккумуляцию ХС в печени в условиях индицированной ДЛП.
Научно-практическое значение работы. Выраженное гипо-липндемическое действие исследованных ЭС позволяет рекомендовать наиболее активный из них Х-ВПМА, а также сочетание Н|:,_9о с гемфиброзилом в качестве средств профилак-
тики и лечения атеросклероза после полного предклинического изучения в соответствии с требованиями Фарикомитета МЗ-
В процессе исследования установлено, что иммобилизация дигнтонина на высокомолекулярном водорастворимом полимерном носи і еле не только не препятствует проявлению гипо-липидемнческого действия сапонина, но и устраняет его токсическое влияние на кишечную стенку.
Выявленная в эксперименте гиполипидемическая активность вазозана П, более выраженная по сравнению с холе--стирам'Ином, указывает на перспективность обогащения специфических нерастворимых ЭС пектином и другими пищевыми волокнами с целью создания новых лекарственных форм с улучшенными свойствами.
Апробация работы. Результаты исследований доложены на Всесоюзном симпозиуме по биохимии липидов (Алма-Ата, 1987), VI Всесоюзном съезде фармакологов (Ташкент, 1988), VIII Всесоюзном научном симпозиуме «Синтетические полимеры медицинского назначения» ('Киев, 1989), на Всесоюзной научной школе-семинаре «Старение и патология» (Тер-нополь, 1989), V Международной конференции «Проблемы клинической и экспериментальной фармакологии и побочных действий лекарственных средств» (Тбилиси, 1990), Республиканской научно-практической конференции «Синтез и применение энтеросорбентов» (Конаково, 1990), VII Международном симпозиуме «Липопрогеиды и атеросклероз» (Дрезден, 1991), а также на научных заседаниях лаборатории фармакотерапии нарушений липидного обмена и отдела биохимии НИИЭМ АМН (1988—1991).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.
Реализация работы. Установленное в ходе исследования гиполипидемическое действие комплексных водорастворимых соединений, являющихся высокомолекулярными полимерами, модифицированными сапонином дигитонином или холин-хло-ридом, позволяет .осуществлять целенаправленный поиск нового класса специфических энтеросорбентов.
На наиболее активное из выявленных соединений — хо-линсодержащий полимер Х-ВПМА подготавливаются материалы для представления в Фармкомитет с целью получения разрешения на его клиническую апробацию в качестве средства профилактики и лечения атеросклероза.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав, обсуждения результатов исследования,
выводов и списка литературы, включающего 200 источников. Работа изложена на /?о стр. машинописного текста, иллюстрирована 9 рисунками и 24 таблицами.
