Содержание к диссертации
Введение
I. Обзор литературы 16
1.1. Физиологическая и патогенетическая роль цитокинов 16
1.2. Генетический полиморфизм цитокинов 27
1.3. Основные патогенетические аспекты ишемии головного мозга 33
1.4. Воспаление и цитокины в патогенезе сосудисто-ишемического повреждения головного мозга 40
1 .4.1. Ишемия головного мозга и IL-1 45
1.4.2. Ишемия головного мозга и TNF 46
1.4.3. Ишемия головного мозга и IL6 47
1.4.4. Ишемия головного мозга и IL10 47
1.5. Генетический полиморфизм цитокинов в патогенезе заболеваний головного мозга 48
1 .5.1. ОНМК и генетический полиморфизм цитокинов 52
1.6. Заключение 52
II. Материалы и методы исследования 54
2.1. Характеристика групп наблюдения (материалы) 54
2 .1.1. Характеристика группы контроля 55
2 .1.2. Характеристика клинической группы 57
2.2. Методы исследования 63
2 .2.1. Клинические методы исследования 63
2 .2.2. Инструментальные методы исследования 64
2 .2.3. Лабораторные методы исследования 64
2.2.3.1. Определение лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (ЛТА) 65
2.2.3.2. Определение агрегационной активности тромбоцитов... 65
2.2.3.3. Определение цитокинов, антител к NR2 рецепторам 66
2.2.3.4. Определение аминокислот: аспартат, глутамат 66
2.2.3.5. Молекулярно-генетические исследования 67
2.2.4. Методы статистической обработки 68
III. Результаты собственных исследований 70
3.1. Частота полиморфных генетических маркеров в группах наблюдения 70
3.1.1. Частота аллелей и генотипов полиморфизма генов цитокинов и FCGR2A (His-166Arg) в популяции Забайкальского края 70
3.1.2. Частота полиморфизма генов цитокинов и FCGR2A (His 166Arg) у больных хронической ишемией мозга в
Забайкальском крае 72
3.1.3. Прогнозирование возникновения ХИГМ в зависимости от генетических полиморфизмов 89
3.2. Концентрация цитокинов, аспартата, глутамата, NR2 антител в плазме у больных хронической ишемией головного мозга 91
3.2.1. Концентрация интерлейкинов в плазме крови у больных хронической ишемией головного мозга 91
3.2.2. Концентрация аспартата, глутамата, NR2 антител в плазме крови у больных хронической ишемией головного мозга 99
3.2.3. Корреляционные отношения между содержанием цитокинов, глутамата, аспартата, NR2 антител у больных хронической ишемией головного мозга 106
3.3. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия и агрегация тромбоцитов у больных хронической ишемией головного мозга, носителей генетического полиморфизма цитокинов 107
3.3.1. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия у больных хронической ишемией головного мозга 107
3.3.2. Корреляционные отношения между содержанием цитокинов, NR2 антител, лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезией у больных хронической ишемией головного мозга 114
3.3.3. Агрегационная активность тромбоцитов у больных хронической ишемией головного мозга 115
3.3.4. Корреляционные отношения между содержанием цитокинов, NR2 антител, агрегации тромбоцитов у больных хронической ишемией головного мозга 117
3.3.5. Агрегационная активность тромбоцитов у больных хронической ишемией головного мозга, носителей генетического полиморфизма цитокинов 119
IV. Обсуждение полученных результатов 124
V. Выводы 143
VI. Список литературы 145
- Основные патогенетические аспекты ишемии головного мозга
- Определение лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (ЛТА)
- Прогнозирование возникновения ХИГМ в зависимости от генетических полиморфизмов
- Корреляционные отношения между содержанием цитокинов, NR2 антител, агрегации тромбоцитов у больных хронической ишемией головного мозга
Основные патогенетические аспекты ишемии головного мозга
Цитокины – обширное семейство биологически активных (регуляторных) пептидов, секретируемых различными клетками организма. К ним относятся простые полипептиды, более сложные молекулы с внутренними дисульфидными связями и белки, состоящие из двух и более одинаковых либо разных субъединиц, с молекулярной массой от 5 до 50 кДа. Кроме этого, цитокины являются эндогенными медиаторами, которые могут синтезироваться практически всеми ядросодержащими клетками организма, причем гены некоторых цитокинов экспрессируются во всех без исключения клетках организма [2, 103, 24, 45, 79, 88, 154, 156, 155].
К системе цитокинов в настоящее время относят около 200 индивидуальных полипептидных веществ [282], часть из них объединенные следующими общими свойствами называется интерлейкинами: 1. Синтезируются в процессе реализации неспецифических механизмов защиты или иммунного ответа; 2. Проявляют, как и гормоны, свою активность при очень низких концентрациях (10-10-10-11моль/литр); 3. Служат медиаторами иммунного ответа и воспалительной реакции и обладают паракринной, аутокринной и эндокринной активностью; 4. Действую как факторы роста и факторы дифференцировки различных клеток; 5. Образуют разветвленную регуляторную сеть, в которой отдельные соединения проявляют синергическое или антагонистическое действие; 6. Обладают полифункциональной активностью и перекрывающимися функциями, что обеспечивает высокую надежность действия указанных соединений; 7. Не обладают антигенной специфичностью. Цитокины оказывают плейотропные биологические эффекты на различные типы клеток, главным образом, участвуя в формировании и регуляции защитных реакций организма. Защита на местном уровне развивается путем формирования типичной воспалительной реакции после взаимодействия патогенов с паттерн-распознающими рецепторами (мембранными Toll-рецепторами) с последующим синтезом так называемых провоспалительных цитокинов. Синтезируясь в очаге воспаления, цитокины воздействуют практически на все клетки, участвующие в развитии воспаления, включая гранулоциты, макрофаги, фибробласты, клетки эндотелия и эпителиев, а затем на Т- и В-лимфоциты. В рамках иммунной системы цитокины осуществляют взаимосвязь между неспецифическими защитными реакциями и иммунитетом, действуя в обоих направлениях. Примером цитокиновой регуляции специфического иммунитета служит дифференцировка и поддержание баланса между Т-лимфоцитами хелперами 1-го и 2-го типов. В случае несостоятельности местных защитных реакций цитокины попадают в циркуляцию, и их действие проявляется на системном уровне, что приводит к развитию либо острофазового, либо хронического ответа на уровне организма[67,153,156].
Цитокины – регуляторы не только защитных реакций организма, они усиливают эффекторные механизмы элиминации чужеродного антигена, регулируют воспаление и регенерацию[144]. Один и тот же цитокин может вырабатываться разными клетками и влиять на функции клеток различных видов. В развитии и течении аллергического и воспалительного процесса участвует каскад цитокинов, различающихся по своим механизмам влияния на физиологические функции [153].
В последние годы выяснилось, что регуляторная роль цитокинов в организме не ограничивается только иммунным ответом и может быть разделена на шесть основных составляющих: 1) Регуляция оплодотворения, эмбриогенеза, закладки и развития ряда органов, в том числе органов иммунной системы. 2) Регуляция отдельных нормальных физиологических функций, например, нормального кроветворения. 3) Регуляция защитных реакций организма на местном и системном уровне, включая защиту от всех типов патогенов, поддержание гомеостаза при воздействии внешних и внутренних повреждающих факторов. 4) Регуляция развития аллергических, аутоиммунных, аутовоспалительных и иных иммунопатологических процессов. 5) Участие в регуляции опухолевой трансформации клеток, в развитии и метастазировании опухолей. 6) Регуляция процессов регенерации для восстановления поврежденных тканей. В связи с этим цитокины могут быть выделены в новую самостоятельную систему регуляции функций организма, существующей наряду с нервной и гормональной регуляцией [155].
Классификация цитокинов может проводиться по их биохимическим и биологическим свойствам, а также по типам рецепторов, посредством которые цитокины осуществляют свои биологические функции [199,123].
Определение лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (ЛТА)
Проведенные ранее исследования показали измененные уровни ряда про-и противовоспалительных цитокинов в крови больных шизофренией, в частности интерлейкина IL6 [254]. Chang и др. на уровне матричной РНК показали повышенную экспрессию IL6 у шизофреников по сравнению со здоровыми лицами [255]. Кроме того, многие работы свидетельствуют о повышенных уровнях IL6 в крови больных шизофренией по сравнению со здоровыми лицами, [264, 267]. Следует, однако, отметить, что имеются также данные и об отсутствии различий в уровнях IL6 между больными и здоровыми лицами [19, 21, 31]. Данные об ассоциации нуклеотидных полиморфизмов (SNP) гена IL6 с шизофренией и их возможном влиянии на уровни белка в крови также достаточно противоречивы [20, 36]. Было показано, что -174G/C (rsl800795) полиморфизм гена, кодирующего IL6 (IL6), приводящий к замене гуанина (G) на цитозин (C) в положении -174 промоторного участка IL6 ассоциирует с транскрипционной активностью IL6 и уровнями IL6 в плазме [11,45]. Другие исследования показали, что -174 С мутантная аллель гена IL6 ассоциирует с повышенными уровнями IL6 и может быть рассмотрена как фактор риска развития шизофрении, по крайнем мере, в Армянской популяции.
Также, при шизофрении был изучен полиморфизм ILi и RA IL-1. При метаанализе полученных данных был выявлен небольшой эффект полиморфизма - 511Т С (отношение шансов составило 1,24) только у европеоидов. Анализ ассоциаций полиморфизма VNTR гена IL-1RA с шизофренией не дал положительных результатов [215]. При одновременном исследовании полиморфизмов - 511Т С и VNTR в группе больных шизофренией по сравнению с контрольной группой психически здоровых людей встречалось сочетание аллеля С полиморфизма 511Т С с аллелем 2 полиморфизма VNTR IL-1RA [212].
Не маловажную роль цитокины играют и при демиелинизирующих заболеваниях. Недавно было сообщено, что рецептор TNF (TNFR II) играет существенную роль в развитии и прогрессировании экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ), модели РС у животных [277, 298]. В исследованиях in vitro продемонстрировано, что аллель A полиморфного локуса в положении G-308A гена TNFa ассоциирован с более высокой генной транскрипцией TNF [298]. Фактор некроза опухолей- (TNF) считается классическим провоспалительным цитокином, но недавно было показано, что этот цитокин обладает существенным противовоспалительным и нейропротективным эффектом при демиелинизирующих болезнях [277]. На сегодняшний день накоплен очень большой опыт изучения полиморфизма гена TNFa [45, 140, 141, 150]. Так, еще в Российских исследованиях 1995— 1997 гг. было выявлено, что аллели TNFal и TNFa9 встречались достоверно чаще в группе больных РС [125, 264]. В другой работе не обнаружено достоверной разницы в распределении аллелей TNFa (-308) у больных и в контрольной группе [48]. В одном из последних исследований [135] показано, что аллель TNFa (-308A) чаще передается больным детям от здоровых гетерозиготных родителей. Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют об участии гена TNFa в развитии предрасположенности к РС у русских.
В последнее время появилось много доказательств того, что клетки ЦНС способны синтезировать различные типы цитокинов в ответ на травмы, повреждающие ткани мозга [253, 258, 268, 272]. В исследовании по изучению ассоциации с ЧМТ полиморфного маркера С(-889)Т гена ILIA, проведенном у относительно небольшой группы пациентов (71) турецкого происхождения с ЧМТ, оценка исхода проводилась через 6 мес по шкале исходов Глазго (ШИГ) [31]. Достоверной ассоциации полиморфного маркера С(-889)Т гена ILIA с исходом ЧМТ установить не удалось [240]. Эти данные были подтверждены в работе, которой была охвачена большая группа пациентов (215) греческого происхождения с ЧМТ [255]. Оценка исхода проводилась также через 6 мес. по ШОГ, и разницы в частотах аллелей полиморфного маркера C(–889)T в группах пациентов с благоприятными и неблагоприятными исходами обнаружить не удалось.
В исследовании ассоциации с ЧМТ полиморфных маркеров C3954T и G(– 511)A гена IL1B, проведенном на относительно небольшой группе пациентов (69) турецкого происхождения с ЧМТ, была обнаружена ассоциация аллелей T и A этих маркеров гена IL1B с неблагоприятным прогнозом ЧМТ [34]. Но ассоциация полиморфного маркера G(–511)A гена IL1B не была подтверждена в другом исследовании, проведенном на группе из 151 пациента греческого происхождения с ЧМТ [245]. Однако в этой же работе было показано, что риск развития геморрагий у носителей аллеля 2 гена IL1RN был выше в 4,57 раза [272, 258].
Корреляция транскраниального градиента интерлейкина 6 в крови с исходом ЧМТ была изучена в группе из 62 больных испанского происхождения [230]. Оценка исхода проводилась через 6 мес. Показано, что неблагоприятный исход ЧМТ был ассоциирован с повышенным значением транскраниального градиента интерлейкина 6, измеренным при поступлении пациента. Однако авторы [230] не обнаружили ассоциацию полиморфного маркера G(–174)C гена IL6 с пониженным или повышенным содержанием интерлейкина 6 в крови и исходом ЧМТ. Однако этим же авторам удалось показать, что неблагоприятный исход ЧМТ был ассоциирован с повышенным значением транскраниального градиента интерлейкина 6.
Ассоциация частот и тяжести неврологических осложнений с полиморфным маркером G(–174)C гена IL6 была изучена у 148 недоношенных новорожденных европейского происхождения [236]. Все новорожденные появились на свет до 32-й недели беременности. В группе носителей генотипа CC были обнаружены повышенные частоты развития геморрагических поражений мозга (19% против 6% у носителей генотипов
Прогнозирование возникновения ХИГМ в зависимости от генетических полиморфизмов
При изучении уровня интерлейкинов плазмы крови в зависимости от носительства генетических вариантов изучаемого полиморфизма в клинической, также как и в контрольной группе среди носителей мутантного гомозиготного генотипа IL4-589TT выявлена тенденция к повышению уровня провоспалительных цитокинов и снижению противовоспалительных цитокинов (р 0,05) (таблица 16). В частности, у больных ХИГМ обладателей IL4-589TT концентрация IL4 снижалась в 1,2 раза, IL10 снижалась практически в 1,3 раза, а количество TNF увеличивалось в 1,4 раза (p 0,05), IL1 повышалось в 30 раз (p 0,001) относительно больных – носителей нормального генотипа данного полиморфизма (таблица 3.2.3.).
При изучении уровня цитокинов в зависимости от носительства генетических вариантов как в клинической, также как и в контрольной группе среди носителей мутантного гомозиготного генотипа IL10-1082AA выявлено снижение концентрации IL10, TNF (р 0,05), повышение количества IL1, рецепторного антагониста IL-1 (р 0,05), также отмечена тенденция к снижению IL4 (таблица 3.2.3.). Так, у больных ХИГМ обладателей IL10-1082AA концентрация IL10 снижалась в 2 раза, IL4 снижалась практически в 1,4 раза, TNF снижалась в 2 раза, а концентрация IL1 повышалась в 49 раз (p 0,001) относительно больных – носителей нормального генотипа данного полиморфизма.
При изучении концентрации цитокинов как в клинической, так и в контрольной группе среди обладателей IL10-592AA и -819TT генотипов выявлено снижение концентрации IL10, IL-1, Ra-IL-1 (р 0,05, p 0,001), также отмечена тенденция к снижению IL4 (таблица 3.2.3.). В группе пациентов с ХИГМ носителей IL10-819TT концентрация IL10 снижалась в 1,3 раза, содержание IL4 уменьшалось практически в 1,6 раза, количество IL-1Ra снижалось в 2,3 раза (р 0,05), а концентрация TNF повышалась в 1,7 раза (p 0,05) относительно больных – носителей нормального генотипа данного полиморфизма. Нами выявлено, что у носителей мутантного гомозиготного генотипа ILip-ЗІСС в клинической подгруппе 1, также как и в клинической подгруппе 2 повышались концентрации провоспалительных цитокинов и снижалась у противовоспалительных цитокинов (р 0,05). В частности, у больных КПГ 1 обладателей ILip-ЗІСС концентрация интерлейкин-1 повышалась в 3 раза (р 0,05), концентрация TNF повышалась в 5 раз, а концентрация IL10 снижалась практически в 8 раз, IL4 снижалась в 5 раз относительно носителей ILip-ЗІТТ - носителей нормального генотипа данного полиморфизма (таблица 3.2.4.).
При изучении концентрации цитокинов как в КПГ 1, так и в КПГ 2 среди носителей TNFa-308AA выявлено статистически значимое снижение концентрации IL10, IL4 также отмечена тенденция к повышению количества IL-1, TNF (р 0,05). При этом наибольшая тенденция к дисбалансу прослеживалась среди пациентов перенесших ОНМК (таблица 3.2.4.).
При изучении уровня интерлейкинов плазмы крови в зависимости от носительства генетических вариантов изучаемых полиморфизмов в клинической подгруппе 1, клинической подгруппе 2 носителей мутантного гомозиготного генотипа IL4-589TT, IL10-1082AA выявлена тенденция к повышению уровня провоспалительных цитокинов и снижению противовоспалительных цитокинов (р 0,05) (таблица 3.2.4.). В частности, у больных клинической подгруппы 1 обладателей IL4-589TT концентрация IL4 снижалась в 3 раза, IL10 снижалась практически в 4 раза, а количество TNF увеличивалось в 5 раз (р 0,05), ILi повышалось в 3 раза (р 0,05) относительно больных - носителей нормального генотипа данного полиморфизма (таблица 3.2.4.) [83].
Также нами была предпринята попытка разделить пациентов на носителей наиболее благоприятных аллелей и носителей неблагоприятных аллелей про- и противовоспалительных цитокинов (таблица 3.2.5., 3.2.6.).
Мультигенное наследование ILip-ЗІС, TNFa-308A, IL6-174G у больных клинической подгруппы 1 приводило к максимальному увеличению ILi до 0,73±0,16, IL-1RA до 1691,72± 172,91 (р0,001), снижение IL4 до нулевых значений (р0,001), снижение IL10 до 4,87±1,49, повышение TNF до 11,81±1,61 (таблица 3.2.5., 3.2.6.).
Таким образом, у больных хронической ишемией головного мозга в сравнении со здоровыми в плазме крови наблюдалось увеличение концентрации ILi, антагониста к рецептору IL-1, содержания IL10, тенденция к повышению количества TNF и снижению IL4. В группе больных с признаками ХИГМ, которые появились после перенесенных ОНМК наблюдалась тенденция к увеличению концентрации провоспалительных и уменьшению противовоспалительных цитокинов.
У больных ХИГМ, носителей мутантного генотипа IL1/3-31CC отмечалось увеличение концентрации IL-i в 40 раз, при носительстве IL4-589TT в 30 раз. Концентрация IL10 снижалась в 3 раза у носителя ILip 31СС больных ХИГМ по сравнению со здоровыми.
В группе пациентов, признаки ХИГМ у которых проявились и прогрессировали после перенесенного ОНМК отмечалось снижение концентрации IL10 в 8 раз, IL4 в 5 раз, повышение концентрации ILi в 3 раза, TNF в 5 раз у носителей ILip-ЗІСС. У носителей IL4-589TT, IL10-1082АА отмечалась значимая тенденция к снижению противовоспалительных и повышению провоспалительных цитокинов. То есть, носители IL4-589TT, IL10-1082AA ассоциированы со сниженной продукцией IL4, IL10. А генотип ILip-ЗІСС с повышенной экспрессией ILi.
Корреляционные отношения между содержанием цитокинов, NR2 антител, агрегации тромбоцитов у больных хронической ишемией головного мозга
По данным нашего исследования у наблюдаемых клинической группы количество лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов относительно резидентов контрольной группы значительно возрастало, причем число адгезированных тромбоцитов на лимфоците также увеличивалось (р 0,05) [84, 294]. При сравнении наблюдаемых в клинической подгруппе 1 и клинической подгруппе 2 отмечено, что наибольшее количество лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов было у пациентов, перенесших инсульт в анамнезе 0,48±0,21 109/л (р 0,001), число адгезированных тромбоцитов на лимфоците в этой группе также увеличивалось (р 0,05)
У здоровых испытуемых при изучении ЛТА в зависимости от носительства того или иного генотипа изучаемого полиморфизма отмечено, что у здоровых, имеющих мутантные аллели степень адгезии имела тенденцию к снижению, кроме носительства TNF-308A - по сравнению с носителями дикого аллеля адгезия незначительно увеличивалась (р 0,05). Лимфоцитарно-тромбоцитарный индекс был несколько больше у обладателей минорного аллеля практически всех изучаемых полиморфизмов (р 0,05). Вероятно, это связано с генетически обусловленным повышением концентрации провоспалительных цитокинов, стимулирующих способность тромбоцитов адгезироваться на лимфоцитах.
Среди больных хронической ишемией мозга - носителей патологических аллелей практически всех рассматриваемых полиморфизмов ЛТА имела тенденцию к увеличению, особенно при носительстве IL1/3-31CC (р 0,05) в изучаемых подгруппах [84]. Максимальное количество адгезированных тромбоцитов на одном лимфоците наблюдалось у носителей IL10-819T - 5,09±2,03. У пациентов, имеющих 7М -30&4-аллель регистрировалось снижение как ЛТА, так и ЛТИ. Возможно, это связано с быстрой адгезией in vivo и обнаружением малоактивных лимфоцитов и тромбоцитов in vitro.
Также нами решено изучить влияние мультигенного наследования на повышение или понижение межклеточной адгезии. Носительство «неблагоприятных» аллелей ILlfi-ЗІС, TNFa-308A, IL6-174G достоверно повышала показатели межклеточной адгезии до 0,56±0,29 109/л (р0,05), число адгезированных тромбоцитов также увеличивалось 5,36±2,1 (р0,05) по сравнению со здоровыми резидентами. Таким образом, наличие мутантных аллелей изучаемых полиморфизмов косвенно влияет на образование лимфоцитарно-тромбоцитарных коагрегатов в крови как в норме, так и при изучаемой патологии и стимулирует более быструю миграцию коагрегатов [154] в том числе и через гематоэнцефалический барьер в патологически измененные ткани мозга для ограничения и ликвидации зоны микронекроза (формирование очагов лейкоареоза).
Известно, что повреждение кровеносных сосудов сопровождается обнажением коллагена, высвобождением адреналина, АДФ, фактора Виллебранда и немедленной активацией тромбоцитов их агрегацией. [111, 162]. Физиологический индуктор агрегации АДФ может взаимодействовать с различными видами рецепторов, тем самым запуская разные пути внутримембранной и внутриклеточной передачи сигнала активации. Секреция фактора Виллебранда из тромбоцитов происходит под воздействием: АДФ, коллагена, адреналина и возрастает под воздействием IL-1. Известно, что IL-1, TNF усиливают адгезию и агрегацию тромбоцитов, ингибируют ТІЛО, ІТ4. По данным литературы, ІТ2 непосредственного влияния на агрегацию тромбоцитов не имеет. [82, 113, 114].
Также и в нашем исследовании - увеличение концентрации ILi, TNF при хронической ишемии головного мозга приводило к усилению процессов индуцированной агрегации тромбоцитов (АДФ, адреналином, коллагеном) (г=+0,85, р=0,000; г=+0,63, р=0,000; г=+0,67, р=0,000 соответственно), а высокий уровень IT4, TL10 ингибировал этот процесс (г=-0,38, р=0,02; -0,58 р=0,003). Также выявлена коррелировало повышение в крови антител к глутаматным рецепторам и индуцированная агрегация АДФ(г=+0,35, р=0,000). По данным нашего исследования, у пациентов клинической группы (обеих подгрупп) спонтанная агрегация тромбоцитов была сниженной по отношению к аналогичному показателю у наблюдаемых контрольной группы, что, вероятно связано с приемом пациентами дезагрегантов, преимущественно аспирина. Однако индуцированная агрегация тромбоцитов у больных была сравнительно больше при внесении АДФ (р 0,05), но снижалась при внесении коллагена, а также адреналина и ристомицина (р 0,05) [82]. По данным литературы, аспирин оказывает выраженное ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов, в том числе и индуцированную (ристомицин, коллаген, адреналин, АДФ). При оценке индуцированной агрегационной активности тромбоцитов у пациентов ХИГМ, а в особенности у пациентов, перенесших ОНМК, отмечались признаки сравнительной индуцированной гиперагрегации среди обладателей генотипа IL1J3-31CC, TNF-308AA, IL6-174GG при внесении АДФ, адреналина, коллагена и значимое снижение у носителей IL4-589TT, IL10-819TT, IL17F-166ArgArg.
Наиболее влияние на агрегацию тромбоцитов оказывало комплексное носительство ILip-ЗІС, TNFa-308A, IL6-174G, которое повышало степень адгезии между кровяными плистинками при использовании всех заявленных индукторов (р 0,05). Таким образом, при генетически опосредованном цитокиновом дисбалансе (повышение провоспалительных цитокинов IL1-, TNF, IL6 и снижение концентрации IL10) повышается индуцированная агрегационная активность тромбоцитов, что при усиленной проницаемости сосудистой стенки и миграции иммунных клеток с высвобождением цитокинов в ткани мозга неблагоприятно влияет на дальнейшее течение цереброваскулярной патологии.
