Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Патогенетические особенности воспалительного процесса при ремиссии и обострении вторичного хронического пиелонефрита у детей Пекарева, Наталья Аркадьевна

Патогенетические особенности воспалительного процесса при ремиссии и обострении вторичного хронического пиелонефрита у детей
<
Патогенетические особенности воспалительного процесса при ремиссии и обострении вторичного хронического пиелонефрита у детей Патогенетические особенности воспалительного процесса при ремиссии и обострении вторичного хронического пиелонефрита у детей Патогенетические особенности воспалительного процесса при ремиссии и обострении вторичного хронического пиелонефрита у детей Патогенетические особенности воспалительного процесса при ремиссии и обострении вторичного хронического пиелонефрита у детей Патогенетические особенности воспалительного процесса при ремиссии и обострении вторичного хронического пиелонефрита у детей
>

Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Пекарева, Наталья Аркадьевна. Патогенетические особенности воспалительного процесса при ремиссии и обострении вторичного хронического пиелонефрита у детей : диссертация ... доктора медицинских наук : 14.03.03 / Пекарева Наталья Аркадьевна; [Место защиты: ГУ "Научный центр клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения РАМН"].- Новосибирск, 2011.- 234 с.: ил.

Введение к работе

Актуальность темы. Одной из важнейших медико-социальных проблем России, решение которой необходимо для реализации национальной стратегии повышения качества здоровья нации, являются исследования патогенеза ряда широко распространенных заболеваний у детей и разработка новых, патогенетически обоснованных, подходов к их диагностике и лечению (Голод Е. А., Кирпатовский В. И., 2006; Бирбкова Т.В.., Солдатова И.Г., Володин Н.Н., 2007; Бондаренко С.Г. , 2007).

Одним из таких патологических процессов, распространенность которого среди детей остается на достаточно высоком уровне и не имеет тенденции к снижению, является хронический пиелонефрит. Так, по данным Новосибирского областного информационно-аналитического центра, одно из первых мест в структуре общей заболеваемости у детей занимают инфекции мочевой системы, а частота пиелонефрита за последние 5 лет увеличилась с 34,6 0/0 до 47,4 0/0 (в 1,4 раза). Кроме того, по мнению многих исследователей, в последнее время хронический пиелонефрит у детей претерпевает патоморфоз, что затрудняет своевременную его диагностику и лечение, приводит к увеличению частоты хронизации патологического процесса (Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., 2006; Бирбкова Т.В. и др., 2007; Бондаренко С.Г., 2007; ., et all, 2007).

В настоящее время к этиологическим факторам, приводящим к возникновению и развитию хронического пиелонефрита, прежде всего, относят энтеробактерий (эшерихии, клебсиеллы и др.,) и энтерококков, а одним из патогенетически значимых механизмов колонизации почек является их транслокация из кишечного тракта. Таким образом, рассматривая механизмы возникновения пиелонефрита, можно говорить об эндогенной природе его развития и рассматривать данный процесс как результат бактериально-госталь-ных взаимоотношений, в которых значимую роль играют генетически обусловленные «фенотипические» характеристики микроорганизмов, общая резистентность макроорганизма и влияния внешних экологических и ксенобиотических факторов (Голод Е. А., Кирпатовский В. И.. 2006; . et al., 2005; . et al., 2006; ., et al., 2006).

Многие исследователи широкое распространение процессов хронизации пиелонеф-рита у детей связывают с воздействием неблагоприятных экологических факторов, несвоевременным и неадекватным лечением острых инфекционно-воспалительных процессов, развивающихся на фоне иммунной недостаточности, несовершенного иммунного ответа макроорганизма на возбудителей, обладающих слабо иммуногенными свойствами. Тем более что эшерихии относятся к условно-патогенной микрофлоре с низкоиммуногенными свойствами и обладают эволюционно сформировавшейся способностью «ускользать» из-под контроля иммунной системы (Трунов А.Н. и др., 2002; Казеко Н. И. и др., 2006; . et al., 2005; . et al., 2006).

В научной литературе представлено достаточно большое число публикаций, посвященных изучению различных иммунопатофизиологических аспектов реагирования организма при остром пиелонефрите и обострении его хронической формы, которые проводились в течение последних 20 лет и были посвящены изучению нарушений гуморального и клеточного иммунитета на местном и системном уровнях. В последние годы такого рода исследования были направлены на изучение цитокиновой регуляции иммуновоспалительного процесса (Журавлев В.Н. и др., 2006; Казеко Н. И. и др., 2006; ., ., . et al., 2005; ., . et al., 2006).

Однако научных исследований, посвященных сравнительному анализу выраженности деструктивно - воспалительного и иммунных процессов на системном и местном уровнях в патогенезе вторичного хронического пиелонефрита у детей при клинико-лабораторной ремиссии заболевания, практически не проводилось. Частота патологии органов мочевыделительной системы в структуре общей заболеваемости детей, частота хронизации, маломанифестное течение позволяет считать актуальным дальнейшее углубленное изучение патогенеза вторичного хронического пиелонефрита у детей в период клинико-лабораторной ремиссии с привлечением современных методов оценки активности воспалительного процесса и активации иммунного реагирования для понимания механизмов прогрессирования и хронизации патологического процесса, разработки новых подходов к терапии и реабилитации больных. Данные научной литературы позволяют говорить о недостаточности представлений о патогенетических подходах к обоснованию оптимальных сроков хирургической коррекции уродинамики, прогнозов, оценки эффективности стандартных методов терапии (Гасилина С.С., 2001, Зоркин С.Н. 2001, Игнатова М.С. 2001).

Вышеизложенное позволило сформулировать цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: изучить особенности воспалительного процесса в патогенезе ремиссии и обострения вторичного хронического пиелонефрита у детей для профилактики рецидивирования, развития осложнений и оптимизации терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить патогенетические особенности развития вторичного хронического пиелонефрита у детей и их детерминацию в зависимости от степени нарушения уродинамики и способов ее коррекции.

2. Изучить активность воспалительного процесса путем определения содержания провоспалительных цитокинов и острофазового белка лактоферрина в сыворотке крови и моче у детей с полной клинико-лабораторной ремиссией и в фазу обострения вторичного хронического пиелонефрита.

3. Исследовать особенности содержания регуляторных цитокинов и маркеров иммунного реагирования (ЦИК, IgA, аутоантитела к антигенам нативной и денатурированной ДНК), в сыворотке крови и моче в фазу обострения вторичного хронического пиелонефрита и у детей с полной клинико-лабораторной ремиссией.

4. Провести анализ величин изученных показателей регуляторных цитокинов и маркеров иммунного реагирования у детей с вторичным хроническим пиелонефритом в фазу полной клинико-лабораторной ремиссии для определения предикторов формирования группы риска возникновения обострения и прогрессирования заболевания.

5. Предложить алгоритм обследования и диспансерного наблюдения больных с вторичным хроническим пиелонефритом в фазу его полной клинико-лабораторной ремиссии с учетом сведений о состоянии цитокиновой системы как показателя наличия и характера воспаления.

Научная новизна

Выявлены патогенетические и клинические особенности развития воспалительного процесса в почках в фазу полной клинико-лабораторной ремиссии вторичного хронического пиелонефрита у детей. Установлено, что отсутствие клинико-лабораторных проявлений пиелонефрита, в частности, лейкоцитурии и бактериурии при анализе мочи, нормативные значения СОЭ и уровня лейкоцитов не являются свидетельством отсутствия воспалительного процесса в организме в целом и в мочевых путях. Указанный факт подтверждается повышением концентраций ИЛ-6, острофазового белка лактоферрина, маркеров клеточной деструкции и развития аутоиммунных реакций - аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК в сыворотке крови, провоспалительного интерлейкина ИЛ-8 и лактоферрина в моче относительно величин этих показателей у здоровых детей.

Впервые показано, что для стадии обострения и полной клинико-лабораторной ремиссии вторичного хронического пиелонефрита у детей характерна активация иммунного реагирования, что проявляется повышением концентраций индуктора Т-хелпер-2 опосредованного иммунного ответа ИЛ-4, ЦИК, IgA в сыворотке крови, а также ИЛ- 4 в моче. Указанное свидетельствует, что при обеих стадиях ремиссии заболевания в организме существует постоянная антигенная нагрузка из очага хронического воспаления.

Установлено, что отличительным признаком обострения от стадии полной клинико-лабораторной ремиссии вторичного хронического пиелонефрита у детей является более высокая активность воспалительного процесса, которая проявляется 1,5-3-х кратным увеличением концентраций общепризнанных маркеров - ИЛ-1 и лактоферрина в сыворотке крови и моче, ИЛ-8 в крови, а также увеличением коэффициента соотношения ИЛ-1b/ИЛ-4. Указанные процессы происходят на фоне активации гуморального звена иммунной системы.

Впервые при индивидуальном анализе величин показателей иммунного реагирования установлено, что у детей с полной клинико-лабораторной ремиссией хронического вторичного пиелонефрита имеется вариабельность по величинам концентраций ИЛ-1b в крови и моче. При этом в подгруппе больных с высоким содержанием ИЛ-1b в крови и моче обнаруживали значимое увеличение содержания других маркеров активности воспалительного процесса (ИЛ-8, лактоферрина), что сопровождалось высокой частотой возникновения рецидивов хронического пиелонефрита, несмотря на проведенную хирургическую коррекцию нарушений уродинамики. Показано, что механизмы развития деструктивно-воспалительного процесса у детей с ХВП в стадии клинико-лабораторной ремиссии характеризуются двумя вариантами. Первый характеризуется нормативными значениями ИЛ-1b и ИЛ-8 в сыворотке крови и ИЛ-1b моче, а при втором в крови и моче выявляется повышенное содержание этих, ключевых для развития воспалительного процесса, цитокинов, что делает их профиль аналогичным со стадией обострения пиелонефрита.

Впервые показано, что вторичный хронический пиелонефрит у детей на фоне нарушений уродинамики функционального и органического генеза сложен для диагностики вследствие ограниченной симптоматики и объективных лабораторных критериев его наличия, необходимых для своевременного установления диагноза. Это дает основание относить данную нозологию по наличию и характеру процесса воспаления в почках к маломанифестной. Самой распространенной формой нарушений уродинамики является пузырно-мочеточниковый рефлюкс, который встречается у подавляющего большинства больных (81,3 %), при этом тактика терапии (консервативная либо хирургическая) зависит от степени рефлюкса, наличия и активности воспаления в мочевой системе. В то же время наличие стриктуры лоханочно-мочеточникового сегмента, которая встречалась практически у каждого пятого пациента (18,7%) подлежит хирургической коррекции в 100% случаев. Контроль за активностью вторичного хронического пиелонефрита у этих детей определяет сроки проведения операции.

Обосновано использования «скринингового» УЗИ почек всем детям до 1 года для обеспечения максимально раннего установления диагноза вторичного хронического пиелонефрита необходимо, что позволит избежать рисков формирования условий для длительного нарушения пассажа мочи органического генеза.

Впервые показано, что проведение хирургической коррекции нарушений уродинамики у больных с вторичным хроническим пиелонефритом не является, в полной мере, адекватным методом лечения этого патологического состояния, способного предотвратить развитие рецидивов заболевания или эффективно воздействовать на предупреждение рецидивов воспалительного процесса в почках, а также купировать течение воспаления в почках.

Установлено, что маломанифестное течение вторичного хронического пиелонефрита у детей на фоне нарушений уродинамики позволяет объяснить позднюю его диагностику и свидетельствует о необходимости поиска более информативных и объективных маркеров, позволяющих выявлять не только наличие, но и патогенетические основы особенностей его проявлений на доклинической стадии.

Впервые показано, что в дебюте вторичного хронического пиелонефрита в разных возрастных группах больных лидируют 2 симптома – гипертермия и лейкоцитурия. Диагностически значимый рост E coli в посевах мочи при наличии обострения пиелонефрита установлен лишь у 28,8% больных.

Выявлено принципиально новое и приоритетное направление в диагностике современной детской урологии и нефрологии, которое заключается в определении показателей ИЛ-1b, уровня ИЛ-8 и лактоферрина в моче. Установлено, что концентрации ИЛ-1b выше 17 пг/мл, уровень провоспалительного интерлейкина ИЛ-8 выше 10 пг/мл и лактоферрина в моче выше 52,7 нг/мл у детей с полной клинико-лабораторной ремиссией вторичного хронического пиелонефрита являются предикторами обострения. Это позволяет использовать неинвазивный метод их определения в моче для формирования групп риска по возникновению обострения патологического процесса, в качестве дополнительного критерия показаний к изменению сроков хирургической коррекции нарушений уродинамики, а также для оценки эффективности проводимой терапии.

Выявлены патогенетические и клинические особенности развития воспалительного процесса в почках в фазу полной клинико-лабораторной ремиссии вторичного хронического пиелонефрита у детей. Установлено, что отсутствие клинико-лабораторных проявлений пиелонефрита, в частности, лейкоцитурии и бактериурии при анализе мочи, нормативные значения СОЭ и уровня лейкоцитов не являются свидетельством отсутствия воспалительного процесса в организме в целом и в мочевых путях. Указанный факт подтверждается повышением концентраций ИЛ-6, острофазового белка лактоферрина, маркеров клеточной деструкции и развития аутоиммунных реакций - аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК в сыворотке крови, провоспалительного интерлейкина ИЛ-8 и лактоферрина в моче относительно величин этих показателей у здоровых детей.

Установлено, что отличительным признаком обострения от стадии полной клинико-лабораторной ремиссии вторичного хронического пиелонефрита у детей является более высокая активность воспалительного процесса, которая проявляется 1,5-3-х кратным увеличением концентраций общепризнанных маркеров - ИЛ-1 и лактоферрина в сыворотке крови и моче, ИЛ-8 в крови, а также увеличением коэффициента соотношения ИЛ-1b/ИЛ-4. Указанные процессы происходят на фоне активации гуморального звена иммунной системы.

Впервые при индивидуальном анализе величин показателей иммунного реагирования установлено, что у детей с полной клинико-лабораторной ремиссией хронического вторичного пиелонефрита имеется вариабельность по величинам концентраций ИЛ-1b в крови и моче. При этом в подгруппе больных с высоким содержанием ИЛ-1b в крови и моче обнаруживали значимое увеличение содержания других маркеров активности воспалительного процесса (ИЛ-8, лактоферрина), что сопровождалось высокой частотой возникновения рецидивов хронического пиелонефрита, несмотря на проведенную хирургическую коррекцию нарушений уродинамики.

Практическая значимость

Внедрение скринингового УЗИ почек для детей до 1 года позволят свести к минимуму позднюю диагностику нарушений уродинамики, и улучшит результаты комплексной своевременной терапии, включая ранние сроки хирургической коррекции.

При наличии у детей с полной клинико-лабораторной ремиссией вторичного хронического пиелонефрита концентрации ИЛ-1b выше 17 пг/мл, уровня провоспалительного интерлейкина ИЛ-8 выше 10 пг/мл и лактоферрина в моче выше 52,7 нг/мл следует считать указанные параметры предикторами обострения. Это позволяет использовать неинвазивный метод их определения в моче для формирования групп риска по возникновению обострения патологического процесса, в качестве дополнительного критерия показаний к изменению сроков хирургической коррекции нарушений уродинамики, а также для оценки эффективности проводимой терапии.

Теоретические и практические положения, разработанные в диссертационном исследовании, внедрены в научно-педагогическую деятельность кафедр патологической физиологии и клинической патофизиологии по теме «Воспаление», факультетской педиатрии и неонатологии НГМУ Росздрава в рамках практического семинара по антимикробной терапии. Кроме того, теоретические и практические положения внедрены в научную деятельность лаборатории иммунологии репродукции НЦКЭМ СО РАМН, а практические рекомендации утверждены как обязательные в работе педиатрической службы ГБУЗ НСО «ГНОКБ» г. Новосибирска.

Положения, выносимые на защиту

1. Патогенез полной клинико-лабораторной ремиссии и обострения вторичного хронического пиелонефрита у детей характеризуются разной степенью активностью воспалительного процесса, клеточной деструкции и активацией гуморального звена иммунной системы.

2. Малосимптомность клинических проявлений вторичного хронического пиелонефрита в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии у детей не является критерием отсутствия воспалительного процесса на системном и местном уровне, гарантирующим отсутствие риска обострения.

3. Наиболее информативными маркерами активности воспалительного процесса у детей с полной клинико-лабораторной ремиссией вторичного хронического пиелонефрита является определение в моче ИЛ-8, ИЛ-4, лактоферрина.

4. Вторичный хронический пиелонефрит у детей на фоне нарушений уродинамики характеризуется маломанифестным течением, обусловливающим позднюю диагностику, а хирургическая коррекция не является, в полной мере, достаточным методом лечения, способным купировать течение воспаления в почках и предотвратить развитие рецидивов заболевания.

Внедрение результатов исследования

Теоретические и практические положения, разработанные в диссертационном исследовании, внедрены в научно-педагогическую деятельность кафедр патологической физиологии и клинической патофизиологии по теме «Воспаление», факультетской педиатрии и неонатологии НГМУ Росздрава в рамках практического семинара по антимикробной терапии, а также в научную деятельность лаборатории иммунологии репродукции НЦКЭМ СО РАМН и практическую деятельность педиатрической службы ГБУЗ НСО «ГНОКБ» г. Новосибирска.

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации доложены на VI российском конгрессе педиатров-нефрологов, Москва, 19-21 сентября 2007, XI конгрессе педиатров России, Москва, 5-8 февраля 2007, IX всероссийском научном форуме «Мать и дитя», Москва, 2-5 октября 2007, II региональном научном форуме « Мать и дитя», Сочи, 7-11 сентября 2008, межрегиональной конференции «Современные вопросы урологии, андрологии, репродуктивной медицины, Новосибирск, 2008, XIV российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и педиатрии», Кемерово, 2010, XV российской научно-практической конференции «Клинические и фундаментальные аспекты репродуктивных проблем и здоровья женщины, Кемерово, 2011, V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов», Новосибирск, 12 – 14 апреля 2011.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 42 печатные работы, в том числе 21 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 267 страницах печатного текста, иллюстрирована 25 таблицами и 34 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка цитированной литературы (300 источников из них 168 отечественных и 132 зарубежных авторов).

Похожие диссертации на Патогенетические особенности воспалительного процесса при ремиссии и обострении вторичного хронического пиелонефрита у детей