Введение к работе
Актуальность проблемы. Гнойно-воспалительные заболевания (ГВЗ) занимают одно из первых мест в хирургической патологии, поражая ежегодно тысячи людей на планете. В клинике гнойной хирургии особое место занимают ГВЗ лица и шеи, происходящие в преобладающем большинстве случаев (90 – 96 %) из одонтогенного очага (Тимофеев А.А., 1995; Безруков В.М., 2000).
В последние годы контингент больных с данной патологией значительно увеличился, изменилось клиническое течение патологического процесса, возросла частота тяжелых форм заболевания, при которых процесс распространяется на смежные клетчаточные пространства с поражением органов уха, горла и носа, глазницы, с развитием грозных осложнений (контактного медиастинита, сепсиса, тромбоза кавернозного синуса, абсцесса головного мозга), приводящих в ряде случаев к инвалидизации этой категории больных и летальным исходам (Робустова Т.Г., 2003; Цымбалов О.В. и соавт., 2004; Казакова Ю.М., Походенько-Чудакова И.О., 2005; Порфириадис М.П. и соавт., 2007; Горбачева И.А., Шестакова Л.А., Михайлова О.В., Чудинова Т.Н., 2009; Storoe W. et al., 2001).
Наше внимание привлек тот факт, что ГВЗ лица и шеи у разных людей при одном и том же диагнозе имеют вариабельное течение. Известно, что направление развития клинического течения инфекции во многом зависит от соотношения про- и противовоспалительных цитокинов, продуцируемых клетками иммунной системы в процессе развития воспалительной реакции на инфекционный патоген. Известны работы, в которых предпринимались исследования отдельных цитокинов при ГВЗ лица и шеи (Агапов В.С., 1999; Агапов B.C. и соавт., 2005; Дурново Е.А., Фурман И.В., 2007). Однако до настоящего времени нет полной картины цитокинового профиля при данной патологии.
Большинство авторов связывают рост контингента больных ГВЗ лица и шеи со снижением резистентности организма. В связи с этим, изучение иммунологических расстройств на системном и местном уровнях представляется перспективным направлением диагностики, позволяющим уточнить механизмы развития и течения ГВЗ челюстно-лицевой области, а также проводить эффективные лечебные мероприятия. В литературных источниках встречаются данные по изучению состояния иммунной системы у больных ГВЗ лица и шеи (Робустова Т.Г., 2003; Тер-Асатуров Г.П., 2005; Порфириадис М.П. и соавт., 2007). Однако противоречивость мнений о характере изменений иммунологических показателей, а также малоизученность корреляционных взаимоотношений показателей цитокинового и иммунного статуса при данной патологии требует дальнейшего изучения этого вопроса. Участие иммунопатологических механизмов в развитии ГВЗ лица и шеи, а также недостаточная эффективность существующих методов их лечения диктуют необходимость поиска новых подходов к лечению рассматриваемой патологии, направленных на коррекцию иммунопатологических расстройств.
В связи с этим заслуживает внимания препарат рекомбинантного ИЛ-1 человека – беталейкин, обладающий широкой палитрой биологического действия и используемый для местной иммунотерапии одонтогенных флегмон (Петропавловская О.Ю., 1999; Симбирцев А.С., 2004; Варюшина Е.А. и соавт., 2007). Наряду с беталейкином в хирургической клинике широко используется рекомбинантный ИЛ-2 человека — ронколейкин, который функционирует как аналог естественного цитокина, восполняя дефицит эндогенного ИЛ-2 при вторичной иммунной недостаточности. Имеется положительный опыт локального применения ронколейкина при тяжелых бактериальных инфекциях (Плужников М.С. и соавт., 2003; Егорова В.Н., Попович A.M., 2004).
Однако до настоящего времени нет общепринятых перспективных методов местного и системного применения иммунотропных препаратов у больных различного возраста с ГВЗ лица и шеи (Харитонов Ю.М., Киков Р.Н., 2006).
Изучение цитокинового профиля и показателей врожденного и приобретенного иммунного ответа позволило бы уточнить патогенетические механизмы развития тяжелых ГВЗ лица и шеи и разработать на этой основе новые патогенетически обоснованные подходы к лечению пациентов с этой патологией. Последнее еще более акцентируется в связи с тем, что стандартные методы лечения больных тяжелыми гнойно-воспалительными заболеваниями лица и шеи мало эффективны, зачастую не позволяют предупредить развитие тяжелых осложнений, представляющих угрозу для жизни человека.
Цель исследования. Изучить особенности продукции цитокинов, состояние иммунной системы и их взаимоотношения у больных тяжелыми ГВЗ лица и шеи и обосновать включение цитокинотерапии в структуру комплексного лечения при данной патологии.
Задачи исследования:
1. Провести клинико-лабораторное исследование у больных тяжелыми ГВЗ лица и шеи.
2. Провести сравнительную оценку показателей цитокинового профиля (ИЛ-1, РА-ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО, ИФН-) у больных тяжелыми ГВЗ лица и шеи и у практически здоровых лиц.
3. Установить особенности иммунологических нарушений при тяжелых ГВЗ лица и шеи.
4.Изучить корреляционные связи отклонений иммунного и цитокинового статуса у больных.
5. Разработать и обосновать способы лечения больных тяжелыми ГВЗ лица и шеи с включением рекомбинантных цитокинов – ИЛ-1 и ИЛ-2 в комплекс стандартных лечебных технологий.
6. Оценить динамику клинико-иммунологического статуса у больных ГВЗ лица и шеи под влиянием трех методов цитокинотерапии – применения рекомбинантного ИЛ-1, рекомбинантного ИЛ-2 и сочетанного использования ИЛ-1 и ИЛ-2.
Научная новизна исследования.
Впервые проведено комплексное изучение показателей цитокинового статуса (ИЛ-1, РА-ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО, ИФН-) и установлены корреляционные связи с основными показателями иммунологического дисбаланса у больных тяжелыми ГВЗ лица и шеи.
Установлены три неблагоприятных в клиническом отношении типа дисбаланса цитокинов при данной патологии: I – низкий уровень ИЛ-1 на фоне высоких концентраций ИЛ-4, ИЛ-6 и РА-ИЛ-1; II – низкий уровень ИЛ-2 в сочетании со сниженными уровнями ФНО, ИФН- и с повышенным уровнем ИЛ-10; III – высокий уровень продукции ФНО в сочетании с повышенными уровнями ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и ИФН-;
Выявлена связь трех типов цитокинового дисбаланса с иммунологическими нарушениями: исходно низкий уровень продукции ИЛ-1 ассоциирован с депрессией клеточного и гуморального звеньев адаптивного иммунитета, а также с фагоцитарной активностью нейтрофилов. Исходно низкий уровень продукции ИЛ-2 связан с угнетением клеточного звена адаптивного иммунитета на фоне усиления фагоцитарной активности нейтрофилов. Исходно высокий уровень продукции ФНО сопряжен с высокой степенью экспрессии Fas-рецептора апоптоза на мононуклеарных клетках.
При тяжелых ГВЗ лица и шеи установлено 2 основных типа иммунологической недостаточности – ИЛ-1 – зависимая комбинированная и ИЛ-2 – зависимая клеточная недостаточность.
Доказана информативность отношения ИЛ-1+ИЛ-2/ИЛ-4+ИЛ-8 для оценки динамики иммуно-цитокинового статуса у больных ГВЗ лица и шеи.
Обоснована эффективность включения цитокинотерапии рекомбинантным ИЛ-2 и рекомбинантным ИЛ-1 в комплексную терапию больных ГВЗ лица и шеи.
Практическая значимость работы
Установление у больных ГВЗ лица и шеи цитокиновых сдвигов, коррелирующих с клинико-иммунологическими показателями, позволяет рекомендовать включение исследования цитокинового профиля в комплекс клинико-лабораторных методов обследования для получения дополнительной информации о состоянии больных и определения способа цитокинотерапии.
При установлении ИЛ-1 – зависимого комбинированного иммунодефицита у больных тяжелыми ГВЗ лица и шеи патогенетически обоснована необходимость системного применения рекомбинантного ИЛ-1 (беталейкина) в структуре комплексного лечения данной патологии.
Патогенетически обоснована цитокинотерапия ронколейкином при выявлении ИЛ-2–зависимого клеточного иммунодефицита у больных тяжелыми ГВЗ лица и шеи.
Показана информативность отношения (ИЛ-1+ИЛ-2)/(ИЛ-4+ИЛ-8) для оценки эффективности комплексного лечения, включающего цитокинотерапию.
Включение цитокинотерапии с использованием препаратов беталейкин и ронколейкин в структуру комплексного лечения больных тяжелыми ГВЗ лица и шеи позволяет улучшить результаты и сократить сроки стационарного лечения и снизить летальность.
Основные положения, выносимые на защиту
1. При изучении цитокинового профиля у больных тяжелыми ГВЗ лица и шеи выявлены три неблагоприятных типа цитокинового дисбаланса:
а) тип с преобладающим нарушением исходной продукции ИЛ-1;
б) тип с преимущественным снижением продукции ИЛ-2;
с) тип с повышенной продукцией ФНО.
2. Неблагоприятные типы цитокинового дисбаланса связаны с нарушениями врожденного и приобретенного иммунитета (уменьшением числа Т-лимфоцитов, Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и фагоцитарной активности).
3. Применение в комплексной терапии ГВЗ лица и шеи рекомбинантного ИЛ-2 у больных с цитокиновым дисбалансом, обусловленным исходно сниженной продукцией ИЛ-2, сопровождается повышением иммунобиологической реактивности организма, существенным снижением эндогенной интоксикации, повышением регенераторного потенциала гнойной раны, уменьшением летальности, сокращением сроков лечения и реабилитации больных.
4. Включение рекомбинантного ИЛ-1 – беталейкина в комплексное лечение больных с ИЛ-1 – зависимым комбинированным иммунодефицитом обеспечивает улучшение клеточного звена адаптивного иммунного ответа, фагоцитарной активности лейкоцитов, а также – выраженный клинический эффект (сокращение сроков стационарного лечения и уменьшение летальности).
5. Выявление прямой корреляции значений отношения (ИЛ-1+ИЛ-2) / (ИЛ-4+ИЛ-8) с показателями клинико-иммунологического статуса позволяет рекомендовать данный индекс для прогнозирования эффекта лечения и исхода заболевания.
Реализация результатов работы
Результаты исследования внедрены в клиническую практику в отделении челюстно-лицевой хирургии ГБУЗ "Республиканская клиническая больница " МЗ СР Чувашской Республики, в отделениях гнойной хирургии МБУЗ "Городская клиническая больница №1, МБУЗ "Городской клинический центр", а также в ряде других лечебных учреждений Чувашской Республики.
Материалы диссертационной работы используются при обучении студентов -VI курсов медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова», на циклах по подготовке врачей – интернов, клинических ординаторов и тематического усовершенствования врачей на кафедрах факультетской хирургии, стоматологии детского возраста Чувашского госуниверситета и кафедре хирургии, травматологии, анестезиологии и реаниматологии АУ «Институт усовершенствования врачей» Минздравсоцразвития Чувашской Республики.
В процессе выполнения работы разработаны и реализованы 2 рационализаторских предложения. Получена заявка на выдачу патента на изобретение РФ № 2010143509 (дата публикации 27.04.2012).
Работа выполнена в соответствии с тематическим планом научных исследований АУ Чувашии «Институт усовершенствования врачей» Минздравсоцразвития Чувашии: «Дисбаланс цитокинов и его коррекция при тяжелых гнойно-воспалительных заболеваниях лица и шеи» (номер гос. регистрации 01.2.007.05966).
Апробация работы
Основные положения диссертации и результаты исследования представлены на II Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии (Москва, 2004); на Всероссийской научно-практической конференции «Н.П. Симановский – основоположник отечественной оториноларингологии», посвященной 150-летию со дня рождения Н.П. Симановского (Санкт-Петербург, 2004); на IX Международном конгрессе «Здоровье и образование в 21 веке» (Москва, 2008); на VII съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Санкт-Петербург, 2009); на научно-практической конференции «Лучевая диагностика и челюстно-лицевая хирургия: Новые горизонты взаимодействия» (Новосибирск, 2010); на научно-практической конференции «Актуальные вопросы неотложной и восстановительной хирургии» (Красноярск, 2011); на заседаниях научного хирургического общества Чувашской республики (2010, 2011); на конференциях ассоциации стоматологов Чувашской республики (2010, 2011) и на объединенном заседании кафедр общей, факультетской, госпитальной хирургии и внутренних болезней с курсом иммунологии Чувашского государственного университета им. И.Н. Ульянова (2011).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 34 научных работ, в том числе 15 статей в рецензируемых журналах.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 271 страницах текста компьютерного набора, содержит 12 рисунков и 66 таблиц. Работа состоит из введения, семи глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 239 отечественных и 113 иностранных источников и приложения.
